阿爾茨海默�。ˋlzheimer’s Disease，AD）作為一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，是癡呆癥最常見的類型，全球受累患者超過五千萬。其典型病理特征包括β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積形成的神經(jīng)炎性斑塊以及過度磷酸化tau蛋白導(dǎo)致的神經(jīng)纖維纏結(jié)。隨著人口老齡化進(jìn)程加速，AD已成為全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。

一、疾病臨床分期與病理特征
AD的臨床進(jìn)程通常劃分為三個階段，分別對應(yīng)不同的認(rèn)知與功能損害程度：

• 早期（輕度AD）：患者主要表現(xiàn)為近期記憶障礙，如難以記住新信息或?qū)W習(xí)內(nèi)容，但日常生活能力基本保留。生物標(biāo)志物研究顯示，該階段腦脊液中Aβ42水平因腦內(nèi)沉積而顯著降低，總tau及磷酸化tau蛋白則出現(xiàn)升高。

• 中期（中度AD）：認(rèn)知障礙進(jìn)一步加重，出現(xiàn)語言能力下降、視空間功能障礙等癥狀，日常生活需他人協(xié)助。Tau PET成像證實該階段神經(jīng)纖維纏結(jié)已從內(nèi)嗅皮層擴展至邊緣系統(tǒng)。

• 晚期（重度AD）：患者記憶與認(rèn)知功能幾近喪失，無法識別親友，喪失自理能力，常伴隨運動功能障礙及并發(fā)感染風(fēng)險。

• 1906年，Alois Alzheimer首次報道一例51歲女性患者，在其大腦中發(fā)現(xiàn)“斑塊”與“纏結(jié)”，奠定AD的病理學(xué)基礎(chǔ)。

• 1984–1985年，研究者先后成功分離Aβ肽并識別出tau蛋白在神經(jīng)纖維纏結(jié)中的核心作用，推動“淀粉樣蛋白級聯(lián)假說”的形成。

• 1990年代，多個家族性AD相關(guān)基因被陸續(xù)鑒定，包括淀粉樣前體蛋白（APP）及早老素（PSEN1/PSEN2）基因，揭示Aβ生成的關(guān)鍵分子通路。

• 21世紀(jì)以來，全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)免疫相關(guān)基因（如TREM2、CD33）與晚發(fā)性AD風(fēng)險密切相關(guān)，提示神經(jīng)免疫機制在疾病進(jìn)程中的作用。

• 1968年，Blessed癡呆量表首次實現(xiàn)認(rèn)知損傷的量化評估。

• 1991年，Braak分期系統(tǒng)建立，依據(jù)神經(jīng)纖維纏結(jié)的擴散范圍將AD病理進(jìn)程分為六個階段。

• 2004年，匹茲堡化合物B（PiB）作為首個Aβ-PET示蹤劑實現(xiàn)Aβ沉積的無創(chuàng)成像，極大推動早期診斷發(fā)展。

• 2010年后，國際工作組（IWG）及美國國家衰老研究所-阿爾茨海默病協(xié)會（NIA-AA）相繼發(fā)布整合生物標(biāo)志物的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將診斷節(jié)點顯著提前。

• 2020年以來，血漿生物標(biāo)志物（如p-Tau217）以其高敏感度與特異性成為篩查與追蹤AD病理的重要工具。

• 2024年，NIA-AA發(fā)布修訂版診斷標(biāo)準(zhǔn)，確立以“生物分期”與“臨床分期”雙軸體系為核心的AD評估新框架，實現(xiàn)病理與癥狀的精準(zhǔn)對應(yīng)。

• 膽堿酯酶抑制劑（如多奈哌齊）與NMDA受體拮抗劑（美金剛）仍是改善認(rèn)知與行為癥狀的常用藥物。

• 近年來，靶向Aβ的單克隆抗體相繼在臨床試驗中證實可有效清除腦內(nèi)Aβ沉積，部分藥物已獲監(jiān)管批準(zhǔn)，標(biāo)志著AD疾病修飾治療的重要突破。

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