TIGIT在免疫腫瘤學領(lǐng)域的發(fā)展歷程及教訓
本文來源于微信公眾：小藥說藥 作者： 小藥說藥
引言
2020年，免疫腫瘤學領(lǐng)域正處于一個轉(zhuǎn)折點。首批PD-1抑制劑證明了免疫檢查點療法對部分癌癥患者的變革性潛力，但下一代藥物和聯(lián)合療法的臨床試驗卻屢屢受挫。隨著COVID-19成為藥物研發(fā)的中心舞臺，癌癥免疫療法似乎將迎來一段平靜期。然而，當年6月，基因泰克（羅氏子公司）在虛擬ASCO會議上公布了其領(lǐng)先的抗TIGIT抗體tiragolumab的II期結(jié)果，暗示在初治肺癌患者中具有令人印象深刻的總體生存獲益。這一結(jié)果引發(fā)了該領(lǐng)域?qū)IGIT的狂熱追逐。
據(jù)估計，迄今已有22家公司在220項臨床試驗中測試了30種抗TIGIT候選藥物，招募了49，000名患者，總成本估計在31至36億美元之間。然而，TIGIT抑制劑距離患者仍很遙遠。去年，基因泰克tiragolumab在肺癌中的III期試驗失敗，促使該公司縮減了其廣泛的TIGIT研發(fā)計劃，該計劃曾涵蓋肺癌、肝癌、食管癌等多個癌種。許多其他公司也已擱置了其抗TIGIT抗體項目。
一、從希望到挫折：臨床試驗的“過山車”之旅
TIGIT的發(fā)現(xiàn)早于免疫腫瘤學革命。研究人員最初希望通過激活TIGIT來治療自身免疫性疾病，但后來發(fā)現(xiàn)，在臨床前小鼠模型中，阻斷TIGIT與PD-L1聯(lián)合可顯著縮小結(jié)直腸癌和乳腺癌腫瘤。這促使基因泰克推進其tiragolumab的臨床開發(fā)。
關(guān)鍵的II期CITYSCAPE試驗結(jié)果在2020年點燃了希望。該試驗顯示，在PD-L1高表達的NSCLC患者亞組中，tiragolumab聯(lián)合atezolizumab（抗PD-L1）的客觀緩解率達到69%，中位總生存期超過30個月，而atezolizumab單藥組為12.8個月。這一結(jié)果被廣泛解讀為TIGIT潛力的有力證明，并促使基因泰克啟動了多項III期試驗。
然而，隨后的III期SKYSCRAPER-01試驗未能重現(xiàn)這一成功。盡管tiragolumab聯(lián)合atezolizumab在數(shù)值上改善了中位無進展生存期和總生存期，但這些改善在統(tǒng)計學上并不顯著。類似地，在其他癌種（如小細胞肺癌、宮頸癌）的試驗中，也未能顯示出明確的抗癌療效。默克等公司的其他抗TIGIT抗體項目也遭遇了挫折。
二、生物學反思：為何TIGIT療法未能成功？
業(yè)內(nèi)專家對失敗原因提出了多種生物學假設(shè)。一種觀點認為，PD-1和TIGIT信號通路存在重疊。PD-1受體招募的SHP2磷酸酶會同時關(guān)閉共刺激受體CD28和TIGIT的互補共刺激受體CD226。因此，阻斷PD-1信號可能已經(jīng)部分釋放了TIGIT-CD226的剎車，使得額外添加抗TIGIT抗體帶來的益處有限。
另一種觀點指出，TIGIT與CD226的表達存在負相關(guān)關(guān)系。當T細胞上TIGIT表達升高時，CD226水平會下降。如果CD226水平過低，解除這種剎車可能不會帶來太大益處。此外，臨床前小鼠模型與人類疾病之間的差異也被認為是導(dǎo)致轉(zhuǎn)化失敗的一個重要因素。
三、未來探索：Fc沉默與雙特異性抗體
盡管遭遇挫折，探索并未完全停止，焦點轉(zhuǎn)向了Fc沉默的候選藥物�；蛱┛说膖iragolumab等大多數(shù)已中止的抗TIGIT抗體具有活性的Fc結(jié)構(gòu)域，這會消耗表達TIGIT的T效應(yīng)細胞和調(diào)節(jié)性T細胞，可能導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的副作用增加。吉利德及其合作伙伴Arcus正在推進其Fc沉默的抗TIGIT抗體domvanalimab。阿斯利康和Compugen則押注于一種Fc沉默的TIGIT × PD1雙特異性抗體rilvegostomig。這種雙特異性方法可能通過協(xié)同結(jié)合和改善組織暴露提供優(yōu)勢。
四、行業(yè)教訓：從“羊群效應(yīng)”到理性開發(fā)
TIGIT的故事為整個行業(yè)提供了深刻教訓。它再次凸顯了“羊群效應(yīng)”的風險，即當眾多公司追逐同一個熱門靶點時，可能導(dǎo)致大量資金和臨床資源的浪費。這也提醒我們，需要對臨床前數(shù)據(jù)的解讀保持謹慎，并開發(fā)更能反映人類疾病復(fù)雜性的模型。此外，在快速發(fā)展的新興領(lǐng)域中，最好的靶點通常很快會脫穎而出，而后續(xù)靶點的驗證往往更具挑戰(zhàn)性。
目前，阿斯利康和Compugen正在支持一個已不再受青睞的靶點，他們相信其雙特異性方法可能帶來不同。無論最終結(jié)果如何，TIGIT的歷程都強調(diào)了冷靜、理性藥物開發(fā)的重要性，以及避免盲目跟風、基于堅實生物學和差異化策略進行創(chuàng)新的必要性。
引言
2020年，免疫腫瘤學領(lǐng)域正處于一個轉(zhuǎn)折點。首批PD-1抑制劑證明了免疫檢查點療法對部分癌癥患者的變革性潛力，但下一代藥物和聯(lián)合療法的臨床試驗卻屢屢受挫。隨著COVID-19成為藥物研發(fā)的中心舞臺，癌癥免疫療法似乎將迎來一段平靜期。然而，當年6月，基因泰克（羅氏子公司）在虛擬ASCO會議上公布了其領(lǐng)先的抗TIGIT抗體tiragolumab的II期結(jié)果，暗示在初治肺癌患者中具有令人印象深刻的總體生存獲益。這一結(jié)果引發(fā)了該領(lǐng)域?qū)IGIT的狂熱追逐。
據(jù)估計，迄今已有22家公司在220項臨床試驗中測試了30種抗TIGIT候選藥物，招募了49，000名患者，總成本估計在31至36億美元之間。然而，TIGIT抑制劑距離患者仍很遙遠。去年，基因泰克tiragolumab在肺癌中的III期試驗失敗，促使該公司縮減了其廣泛的TIGIT研發(fā)計劃，該計劃曾涵蓋肺癌、肝癌、食管癌等多個癌種。許多其他公司也已擱置了其抗TIGIT抗體項目。
一、從希望到挫折：臨床試驗的“過山車”之旅
TIGIT的發(fā)現(xiàn)早于免疫腫瘤學革命。研究人員最初希望通過激活TIGIT來治療自身免疫性疾病，但后來發(fā)現(xiàn)，在臨床前小鼠模型中，阻斷TIGIT與PD-L1聯(lián)合可顯著縮小結(jié)直腸癌和乳腺癌腫瘤。這促使基因泰克推進其tiragolumab的臨床開發(fā)。
關(guān)鍵的II期CITYSCAPE試驗結(jié)果在2020年點燃了希望。該試驗顯示，在PD-L1高表達的NSCLC患者亞組中，tiragolumab聯(lián)合atezolizumab（抗PD-L1）的客觀緩解率達到69%，中位總生存期超過30個月，而atezolizumab單藥組為12.8個月。這一結(jié)果被廣泛解讀為TIGIT潛力的有力證明，并促使基因泰克啟動了多項III期試驗。
然而，隨后的III期SKYSCRAPER-01試驗未能重現(xiàn)這一成功。盡管tiragolumab聯(lián)合atezolizumab在數(shù)值上改善了中位無進展生存期和總生存期，但這些改善在統(tǒng)計學上并不顯著。類似地，在其他癌種（如小細胞肺癌、宮頸癌）的試驗中，也未能顯示出明確的抗癌療效。默克等公司的其他抗TIGIT抗體項目也遭遇了挫折。
二、生物學反思：為何TIGIT療法未能成功？
業(yè)內(nèi)專家對失敗原因提出了多種生物學假設(shè)。一種觀點認為，PD-1和TIGIT信號通路存在重疊。PD-1受體招募的SHP2磷酸酶會同時關(guān)閉共刺激受體CD28和TIGIT的互補共刺激受體CD226。因此，阻斷PD-1信號可能已經(jīng)部分釋放了TIGIT-CD226的剎車，使得額外添加抗TIGIT抗體帶來的益處有限。
另一種觀點指出，TIGIT與CD226的表達存在負相關(guān)關(guān)系。當T細胞上TIGIT表達升高時，CD226水平會下降。如果CD226水平過低，解除這種剎車可能不會帶來太大益處。此外，臨床前小鼠模型與人類疾病之間的差異也被認為是導(dǎo)致轉(zhuǎn)化失敗的一個重要因素。
三、未來探索：Fc沉默與雙特異性抗體
盡管遭遇挫折，探索并未完全停止，焦點轉(zhuǎn)向了Fc沉默的候選藥物�；蛱┛说膖iragolumab等大多數(shù)已中止的抗TIGIT抗體具有活性的Fc結(jié)構(gòu)域，這會消耗表達TIGIT的T效應(yīng)細胞和調(diào)節(jié)性T細胞，可能導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的副作用增加。吉利德及其合作伙伴Arcus正在推進其Fc沉默的抗TIGIT抗體domvanalimab。阿斯利康和Compugen則押注于一種Fc沉默的TIGIT × PD1雙特異性抗體rilvegostomig。這種雙特異性方法可能通過協(xié)同結(jié)合和改善組織暴露提供優(yōu)勢。
四、行業(yè)教訓：從“羊群效應(yīng)”到理性開發(fā)
TIGIT的故事為整個行業(yè)提供了深刻教訓。它再次凸顯了“羊群效應(yīng)”的風險，即當眾多公司追逐同一個熱門靶點時，可能導(dǎo)致大量資金和臨床資源的浪費。這也提醒我們，需要對臨床前數(shù)據(jù)的解讀保持謹慎，并開發(fā)更能反映人類疾病復(fù)雜性的模型。此外，在快速發(fā)展的新興領(lǐng)域中，最好的靶點通常很快會脫穎而出，而后續(xù)靶點的驗證往往更具挑戰(zhàn)性。
目前，阿斯利康和Compugen正在支持一個已不再受青睞的靶點，他們相信其雙特異性方法可能帶來不同。無論最終結(jié)果如何，TIGIT的歷程都強調(diào)了冷靜、理性藥物開發(fā)的重要性，以及避免盲目跟風、基于堅實生物學和差異化策略進行創(chuàng)新的必要性。
標簽：
TIGIT
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