衰弱（Frailty）作為全球日益嚴峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，以多系統(tǒng)生理功能衰退、應激易感性增強為特征，已引發(fā)全球醫(yī)療保健體系的巨大負擔。盡管歷經(jīng)數(shù)十年研究，當前仍缺乏普適的衰弱評估工具�，F(xiàn)有方法如衰弱表型、衰弱指數(shù)等，多依賴問卷、功能測試或臨床數(shù)據(jù)，需專業(yè)設備與人員，且存在驗證一致性差、可擴展性受限、動態(tài)追蹤困難等臨床應用缺陷。更關鍵的是，衰弱的分子機制尚未明確，制約了老齡化背景下的精準干預策略開發(fā)。

2026年3月，浙江大學醫(yī)學院團隊聯(lián)合復旦大學人工智能創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)研究院，在《Cell》子刊《Cell Metabolism》發(fā)表突破性研究。該研究基于英國生物樣本庫（UK Biobank）50,506名參與者的2911種血漿蛋白組學數(shù)據(jù)，首創(chuàng)“蛋白質(zhì)組衰弱評分（PFS）”，并揭示衰弱相關蛋白質(zhì)組失調(diào)的獨特雙峰模式——峰值分別出現(xiàn)在約50歲和63歲，對應代謝失調(diào)與免疫衰退兩大關鍵階段。

研究開發(fā)的PFS工具對13類疾病中的199種新發(fā)疾�。ㄈ缧难�管疾病、糖尿病并發(fā)癥）展現(xiàn)出強預測能力，同時可響應84種可改變風險因素（如吸煙、飲食、運動）。通過差異表達-滑動窗口分析，研究證實50歲峰值關聯(lián)代謝通路失調(diào)，提示代謝失調(diào)發(fā)展關鍵期；63歲峰值則指向免疫相關通路衰退，標志代謝衰弱向免疫炎癥性衰弱的機制轉(zhuǎn)變。這一發(fā)現(xiàn)首次將PFS確立為生物學衰老的新型標志物，并為衰弱干預鎖定了關鍵時間窗口與分子靶標，為人口老齡化背景下的預防方案制定與針對性干預措施提供了科學依據(jù)。

本研究首次確立“蛋白質(zhì)組衰弱評分（PFS）”可作為反映生物學衰老進程的新型標志物，為衰弱干預策略鎖定了50歲與63歲兩大關鍵時間窗口及精準分子靶標。

   
蛋白質(zhì)組學為系統(tǒng)性探究健康狀態(tài)蛋白質(zhì)譜提供了獨特視角，但現(xiàn)有衰弱相關蛋白質(zhì)組研究多受限于小樣本量（數(shù)百至數(shù)千例）或狹窄的蛋白覆蓋范圍，且觀察性設計易受殘余混雜因素和反向因果關系干擾，難以區(qū)分因果蛋白與伴隨標志物。本研究通過擴展蛋白質(zhì)組關聯(lián)研究（PWAS）至英國生物樣本庫（UK Biobank）50,506名參與者的大規(guī)模隊列，并結合孟德爾隨機化（MR）等因果推斷方法，突破了上述局限。

研究團隊首先通過衰弱指數(shù)模擬衰弱狀態(tài)，系統(tǒng)表征了衰弱相關的蛋白質(zhì)組學特征及深層生物學機制�；�于2911種血漿蛋白的大規(guī)模關聯(lián)分析，鑒定出1339種與衰弱顯著相關的蛋白質(zhì)，其中膠原蛋白富集的細胞外基質(zhì)和囊泡腔通路尤為突出。在獨立隊列TwinGene研究中，部分蛋白及通路關聯(lián)得到復現(xiàn)驗證。通過MR分析進一步鎖定5種潛在因果蛋白：OXT、CPXM2與衰弱正相關，PYY、TPK1、IL6ST則呈負相關，為機制研究提供了直接靶點。   

PFS工具不僅對13類疾病中的655種新發(fā)疾病（如心血管疾病、糖尿病并發(fā)癥）展現(xiàn)出強預測性能，還可響應6大類99種可改變風險因素（如吸煙、飲食、運動）。通過穩(wěn)定精簡蛋白集構建的簡約模型，其預測能力與完整模型相當，顯著增強了臨床轉(zhuǎn)化潛力。團隊開發(fā)的在線PFS計算工具進一步推動了該工具的實時應用。  

 
最終，通過差異表達-滑動窗口分析（DE-SWAN），研究揭示了衰弱相關蛋白質(zhì)組在生命周期中的雙峰分布模式：50歲峰值關聯(lián)代謝通路失調(diào)，提示代謝失調(diào)發(fā)展的關鍵階段；63歲峰值則指向免疫相關通路衰退，標志代謝衰弱向免疫炎癥性衰弱的機制轉(zhuǎn)變。這一動態(tài)變化模式的闡明，為及時采取預防措施及實施機制針對性干預提供了科學依據(jù)，填補了衰老過程中衰弱特異性血漿蛋白質(zhì)組動態(tài)變化的知識空白。

本研究開發(fā)的“蛋白質(zhì)組衰弱評分（PFS）”在疾病預測與風險響應方面展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢：其可對13個疾病分類中的199種新發(fā)疾病（涵蓋心血管疾病、糖尿病并發(fā)癥等）實現(xiàn)強預測，同時對84種可改變風險因素（如吸煙、飲食、運動等）具有廣泛響應性�？v向追蹤數(shù)據(jù)顯示，隨著年齡增長及基線衰弱程度的加深，PFS的進展速度呈加速趨勢，這一動態(tài)特征為衰弱的早期預警與進展監(jiān)測提供了量化工具。  

本研究首次將PFS確立為反映生物學衰老進程的新型標志物，其意義不僅在于量化衰弱狀態(tài)，更在于鎖定了50歲與63歲兩大關鍵時間窗口及對應的分子靶標（如代謝通路關鍵蛋白與免疫調(diào)節(jié)因子）。這一發(fā)現(xiàn)為衰弱的精準干預提供了科學依據(jù)——在50歲前通過生活方式干預（如飲食調(diào)整、規(guī)律運動）延緩代謝失調(diào)進展，在60歲后聚焦免疫調(diào)節(jié)與抗炎策略，從而實現(xiàn)全生命周期的衰弱預防與靶向治療。PFS的提出，標志著衰弱研究從現(xiàn)象描述邁向機制解析與精準干預的新階段。

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