作為大腦的“免疫哨兵”，小膠質(zhì)細(xì)胞既能在神經(jīng)發(fā)育時(shí)修剪突觸、塑造神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，又能在炎癥反應(yīng)中清除病原體和細(xì)胞碎片，還能在血管損傷、神經(jīng)退行性疾病等多種場(chǎng)景中快速響應(yīng)擾動(dòng) ^[1-2]。要深入探究其在健康與疾病中的作用并挖掘治療潛力，我們亟需一把能夠精準(zhǔn)識(shí)別和操控它們的“金鑰匙”。而TMEM119，正是這把備受矚目的“鑰匙”，有望為小膠質(zhì)細(xì)胞研究撕開(kāi)一個(gè)突破口。

小膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中的功能 ^[3]。

1. TMEM119：小膠質(zhì)細(xì)胞的“身份卡”與未來(lái)療法的新希望
TMEM119被廣泛認(rèn)為是實(shí)質(zhì)性小膠質(zhì)細(xì)胞的高度特異性標(biāo)志物，這使其在神經(jīng)科學(xué)研究中具有顯著優(yōu)勢(shì)。研究表明，Tmem119 mRNA在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中高度富集，而來(lái)自骨髓的外周浸潤(rùn)性巨噬細(xì)胞則不表達(dá)TMEM119蛋白 ^[4]。這意味著，通過(guò)TMEM119，我們能精準(zhǔn)區(qū)分大腦常駐小膠質(zhì)細(xì)胞與那些在神經(jīng)炎癥或損傷時(shí)可能“入侵”的“外來(lái)和尚”——外周浸潤(rùn)性巨噬細(xì)胞。在復(fù)雜的神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性疾病中，這種區(qū)分至關(guān)重要，因?yàn)樗鼈兛赡馨缪葜�截然不同的角色，�?duì)疾病進(jìn)程產(chǎn)生截然不同的影響。因此，TMEM119提供了一個(gè)清晰的“界線”，幫助科學(xué)家們深入剖析這些細(xì)胞的真實(shí)身份和功能。盡管在某些病理?xiàng)l件下TMEM119的表達(dá)可能會(huì)發(fā)生動(dòng)態(tài)調(diào)整，甚至在病理激活的小膠質(zhì)細(xì)胞中下調(diào)，但這絲毫不能掩蓋它在穩(wěn)態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞中高度特異性的價(jià)值，使其成為研究小膠質(zhì)細(xì)胞譜系和功能的強(qiáng)大工具 ^[5]。

此外，Tmem119的動(dòng)態(tài)變化同樣具有研究?jī)r(jià)值。在阿爾茨海默�。ˋD）等神經(jīng)退行性疾病模型中，其表達(dá)顯著下調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)，TMEM119的過(guò)表達(dá)在AD小鼠中顯著促進(jìn)了淀粉樣β（Aβ）蛋白的清除并改善了小鼠的認(rèn)知功能 ^[6]。這無(wú)疑為AD的治療開(kāi)啟了一扇新的窗戶，預(yù)示著TMEM119可能成為未來(lái)AD治療的潛在靶點(diǎn)。

2. 大腦之外：Tmem119在骨骼生物學(xué)及其他領(lǐng)域的作用
跳出神經(jīng)領(lǐng)域，Tmem119（又稱成骨細(xì)胞誘導(dǎo)因子，OBIF）在骨骼系統(tǒng)中同樣角色關(guān)鍵。它能夠促進(jìn)成肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞的分化，參與骨骼重塑通路 ^[7-8]。Tmem119可能在骨肉瘤中作為癌基因發(fā)揮作用，其表達(dá)水平與腫瘤大小、臨床分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和總生存期密切相關(guān) ^[9]。此外，Tmem119還參與睪丸發(fā)育，對(duì)正常的精子發(fā)生和睪丸晚期分化至關(guān)重要 ^[10]。

3. Tmem119-CreERT2小鼠
將Tmem119的“空間定位”與CreERT2重組酶的“時(shí)間調(diào)控”結(jié)合，可以為小膠質(zhì)細(xì)胞研究提供“精準(zhǔn)可控的基因編輯工具”。賽業(yè)生物利用基因編輯技術(shù)開(kāi)發(fā)了Tmem119-CreERT2小鼠模型（產(chǎn)品編號(hào)：C001826），將他莫昔芬（Tamoxifen）誘導(dǎo)型CreERT2重組酶元件整合到小鼠Tmem119基因的終止密碼子處。這種構(gòu)建策略使得CreERT2重組酶的表達(dá)模式與小鼠內(nèi)源性Tmem119基因相似。當(dāng)該品系小鼠與含有l(wèi)oxP位點(diǎn)的小鼠雜交后，經(jīng)他莫昔芬誘導(dǎo)后可在小膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)生由Cre重組酶介導(dǎo)的loxP位點(diǎn)間的序列重組。Tmem119-CreERT2小鼠可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)常駐小膠質(zhì)細(xì)胞的功能以及骨發(fā)育、成骨細(xì)胞分化和成骨肉瘤的研究。

將Tmem119-CreERT2小鼠與Rosa26-LSL-tdTomato小鼠交配，當(dāng)子代小鼠發(fā)育到一定周齡時(shí)進(jìn)行他莫昔芬（Tamoxifen，Tam）誘導(dǎo)處理。CreERT2酶介導(dǎo)的重組在他莫昔芬誘導(dǎo)后將導(dǎo)致tdTomato蛋白在子代Cre陽(yáng)性細(xì)胞中表達(dá)。誘導(dǎo)完成后，采集小鼠腦部組織并通過(guò)免疫熒光染色（IF）檢測(cè)Cre重組酶介導(dǎo)的熒光發(fā)生情況。其表達(dá)驗(yàn)證結(jié)果如下所示：

 他莫昔芬誘導(dǎo)后Cre重組酶在海馬區(qū)的表達(dá)情況。

他莫昔芬誘導(dǎo)后Cre重組酶在大腦皮層的表達(dá)情況。

根據(jù)組織學(xué)分析，實(shí)驗(yàn)組（G1-G4）小鼠的海馬區(qū)和大腦皮層中均存在綠色熒光信號(hào)，顯示在此類組織中已發(fā)生Cre重組。在海馬區(qū)和大腦皮層中檢測(cè)出大量紅色熒光，紅色熒光與綠色熒光絕大部分發(fā)生重合，表明模型在IBA1+小膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)生了Cre重組。

參考文獻(xiàn)

• Colonna M, Butovsky O. Microglia Function in the Central Nervous System During Health and Neurodegeneration. Annu Rev Immunol. 2017 Apr 26;35:441-468.
• Kaiser T, Feng G. Tmem119-EGFP and Tmem119-CreERT2 Transgenic Mice for Labeling and Manipulating Microglia. eNeuro. 2019 Aug 26;6(4):ENEURO.0448-18.2019.
• Bobotis BC, Halvorson T, Carrier M, Tremblay MÈ. Established and emerging techniques for the study of microglia: visualization, depletion, and fate mapping. Front Cell Neurosci. 2024 Feb 15;18:1317125.
• Bennett ML, Bennett FC, Liddelow SA, Ajami B, Zamanian JL, Fernhoff NB, Mulinyawe SB, Bohlen CJ, Adil A, Tucker A, Weissman IL, Chang EF, Li G, Grant GA, Hayden Gephart MG, Barres BA. New tools for studying microglia in the mouse and human CNS. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Mar 22;113(12):E1738-46.
• Ma W, Oswald J, Rios Angulo A, Chen Q. Tmem119 expression is downregulated in a subset of brain metastasis-associated microglia. BMC Neurosci. 2024 Feb 2;25(1):6.
• Liu J, Wang Z, Liang W, Zhang Z, Deng Y, Chen X, Hou Z, Xie Y, Wang Q, Li Y, Bai C, Li D, Mo F, Wang H, Wang D, Yuan J, Wang Y, Teng ZQ, Hu B. Microglial TMEM119 binds to amyloid-β to promote its clearance in an Aβ-depositing mouse model of Alzheimer's disease. Immunity. 2025 Jul 8;58(7):1830-1846.e7.
• Kawao N, Matsumura D, Yamada A, Okumoto K, Ohira T, Mizukami Y, Hashimoto D, Kaji H. Tmem119 is involved in bone anabolic effects of PTH through enhanced osteoblastic bone formation in mice. Bone. 2024 Apr;181:117040.
• Yamada A, Kawao N, Mizukami Y, Kaji H. Roles of Transmembrane Protein 119 in the Effects of Transforming Growth Factor-β on Mouse Bone Cells. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2025 May;133(5):246-252.
• Jiang ZH, Peng J, Yang HL, Fu XL, Wang JZ, Liu L, Jiang JN, Tan YF, Ge ZJ. Upregulation and biological function of transmembrane protein 119 in osteosarcoma. Exp Mol Med. 2017 May 12;49(5):e329.
• Mizuhashi K, Chaya T, Kanamoto T, Omori Y, Furukawa T. Obif, a Transmembrane Protein, Is Required for Bone Mineralization and Spermatogenesis in Mice. PLoS One. 2015 Jul 24;10(7):e0133704.