Tissue Cytometry技術(shù)在經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌臨床樣本分析中的核心應(yīng)用
經(jīng)過雄激素受體（AR）通路抑制劑的廣泛治療后，晚期前列腺癌（PCa）常出現(xiàn)治療抵抗。在這些去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）中，約 20% 會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)分化，至少部分呈現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌（NE）相關(guān)的組織學(xué)和分子特征，因此被稱為神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌（NEPC）。其臨床預(yù)后極差，且目前除鉑類化療外缺乏有效治療手段，亟需明確其轉(zhuǎn)化機(jī)制并開發(fā)靶向療法。
2025年7月，美國(guó)埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院泌尿外科Jindan Yu團(tuán)隊(duì)在nature genetics發(fā)表題為“NKX2-1 drives neuroendocrine transdifferentiation of prostate cancer via epigenetic and 3D chromatin remodeling”文章。本研究揭示了一個(gè)由NKX2-1調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子層級(jí)網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)在調(diào)控染色質(zhì)重塑和驅(qū)動(dòng)管腔型前列腺癌向神經(jīng)內(nèi)分泌型轉(zhuǎn)化中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并為緩解NEPC提供了具有潛力的治療方向。
本研究發(fā)現(xiàn)，NEPC與CRPC腫瘤具有顯著不同的三維染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)差異可通過經(jīng)歷神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)化（NET）的同源細(xì)胞系重現(xiàn)。機(jī)制上，F(xiàn)OXA2等先鋒因子會(huì)率先結(jié)合神經(jīng)內(nèi)分泌增強(qiáng)子，介導(dǎo)區(qū)域DNA去甲基化并誘導(dǎo)神經(jīng)轉(zhuǎn)錄因子（TF）NKX2-1的表達(dá)。NKX2-1優(yōu)先結(jié)合基因啟動(dòng)子，并通過染色質(zhì)環(huán)化與結(jié)合在增強(qiáng)子上的FOXA2相互作用。NKX2-1在NEPC中高表達(dá)，且對(duì)前列腺癌的神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)化至關(guān)重要。NKX2-1/FOXA2復(fù)合物會(huì)進(jìn)一步招募p300/CBP以激活神經(jīng)內(nèi)分泌增強(qiáng)子，而對(duì)p300/CBP的藥物抑制能有效抑制神經(jīng)內(nèi)分泌基因表達(dá)并阻斷NEPC腫瘤生長(zhǎng)。
實(shí)驗(yàn)部分：
Tissue Cytometry技術(shù)主要用于免疫組化（IHC）和蘇木精-伊紅（H&E）染色圖像的獲取與定量分析：
1. 圖像采集：利用TissueFAXS系統(tǒng)，對(duì)臨床樣本（組織芯片TMA、異種移植腫瘤組織）的IHC和H&E染色切片進(jìn)行圖像捕獲，確保圖像質(zhì)量穩(wěn)定且可追溯。
2. 定量分析：針對(duì)染色結(jié)果（NKX2-1、FOXA2、SYP等蛋白的表達(dá)），利用軟件對(duì)染色強(qiáng)度（陰性、弱陽(yáng)性、中度陽(yáng)性、強(qiáng)陽(yáng)性）和陽(yáng)性細(xì)胞比例進(jìn)行評(píng)分，生成客觀的定量數(shù)據(jù)，為不同腫瘤亞型的標(biāo)志物表達(dá)差異比較提供依據(jù)。
3. 結(jié)果驗(yàn)證：在驗(yàn)證NKX2-1和FOXA2在神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌（NEPC）中的特異性表達(dá)、評(píng)估p300/CBP抑制劑對(duì)腫瘤標(biāo)志物的抑制效果等關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)中，該技術(shù)的定量分析結(jié)果成為結(jié)論的重要支撐。
Figure 5 通過 TissueGnostics 的 TissueFax Plus 獲取臨床 CRPC 組織芯片（TMA）中 NKX2-1 和 FOXA2 蛋白的免疫組化（IHC）圖像，量化不同亞型（AR⁺/NE⁻、AR⁻/NE⁻、AR⁺/NE⁺、AR⁻/NE⁺）腫瘤的染色強(qiáng)度，驗(yàn)證二者在 AR⁻/NE⁺（NEPC）腫瘤中的特異性高表達(dá)。
Extend Figure 2 捕獲 FOXA2 過表達(dá)的 LNCaP 異種移植腫瘤中 FOXA2 和突觸素（SYP）的 IHC 圖像，分析 FOXA2⁺/SYP⁺、FOXA2⁺/SYP⁻細(xì)胞比例，驗(yàn)證腫瘤向神經(jīng)內(nèi)分泌表型的轉(zhuǎn)化。
Extend Figure 10 分別獲取 LuNE 異種移植腫瘤、LuCaP145.2 PDX 腫瘤中 H3K27ac、SOX2、NKX2-1、Ki-67 及 AR、PSA 的 IHC 圖像，評(píng)估 p300/CBP 抑制劑（CCS1477）對(duì)腫瘤標(biāo)志物表達(dá)的抑制效果。
2025年7月，美國(guó)埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院泌尿外科Jindan Yu團(tuán)隊(duì)在nature genetics發(fā)表題為“NKX2-1 drives neuroendocrine transdifferentiation of prostate cancer via epigenetic and 3D chromatin remodeling”文章。本研究揭示了一個(gè)由NKX2-1調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子層級(jí)網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)在調(diào)控染色質(zhì)重塑和驅(qū)動(dòng)管腔型前列腺癌向神經(jīng)內(nèi)分泌型轉(zhuǎn)化中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并為緩解NEPC提供了具有潛力的治療方向。
本研究發(fā)現(xiàn)，NEPC與CRPC腫瘤具有顯著不同的三維染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)差異可通過經(jīng)歷神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)化（NET）的同源細(xì)胞系重現(xiàn)。機(jī)制上，F(xiàn)OXA2等先鋒因子會(huì)率先結(jié)合神經(jīng)內(nèi)分泌增強(qiáng)子，介導(dǎo)區(qū)域DNA去甲基化并誘導(dǎo)神經(jīng)轉(zhuǎn)錄因子（TF）NKX2-1的表達(dá)。NKX2-1優(yōu)先結(jié)合基因啟動(dòng)子，并通過染色質(zhì)環(huán)化與結(jié)合在增強(qiáng)子上的FOXA2相互作用。NKX2-1在NEPC中高表達(dá)，且對(duì)前列腺癌的神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)化至關(guān)重要。NKX2-1/FOXA2復(fù)合物會(huì)進(jìn)一步招募p300/CBP以激活神經(jīng)內(nèi)分泌增強(qiáng)子，而對(duì)p300/CBP的藥物抑制能有效抑制神經(jīng)內(nèi)分泌基因表達(dá)并阻斷NEPC腫瘤生長(zhǎng)。
實(shí)驗(yàn)部分：
Tissue Cytometry技術(shù)主要用于免疫組化（IHC）和蘇木精-伊紅（H&E）染色圖像的獲取與定量分析：
1. 圖像采集：利用TissueFAXS系統(tǒng)，對(duì)臨床樣本（組織芯片TMA、異種移植腫瘤組織）的IHC和H&E染色切片進(jìn)行圖像捕獲，確保圖像質(zhì)量穩(wěn)定且可追溯。
2. 定量分析：針對(duì)染色結(jié)果（NKX2-1、FOXA2、SYP等蛋白的表達(dá)），利用軟件對(duì)染色強(qiáng)度（陰性、弱陽(yáng)性、中度陽(yáng)性、強(qiáng)陽(yáng)性）和陽(yáng)性細(xì)胞比例進(jìn)行評(píng)分，生成客觀的定量數(shù)據(jù)，為不同腫瘤亞型的標(biāo)志物表達(dá)差異比較提供依據(jù)。
3. 結(jié)果驗(yàn)證：在驗(yàn)證NKX2-1和FOXA2在神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌（NEPC）中的特異性表達(dá)、評(píng)估p300/CBP抑制劑對(duì)腫瘤標(biāo)志物的抑制效果等關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)中，該技術(shù)的定量分析結(jié)果成為結(jié)論的重要支撐。
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