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組織流式細(xì)胞術(shù)量化 Aβ 病理，解析AD腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

瀏覽次數(shù)：179　發(fā)布日期：2026-3-31　來源：本站　僅供參考，謝絕轉(zhuǎn)載，否則責(zé)任自負(fù)

近三十年來，β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積作為阿爾茨海默�。ˋD）核心病理特征，始終是疾病干預(yù)的關(guān)鍵靶點，基于 Aβ 免疫的治療策略（含主動免疫與被動免疫）在多項臨床試驗中展現(xiàn)出降低腦內(nèi) Aβ 負(fù)荷、延緩認(rèn)知功能衰退的潛力。利用β淀粉樣蛋白（Aβ）免疫的阿爾茨海默病（AD）療法在臨床試驗中已顯示出潛力。然而，免疫后AD大腦中驅(qū)動Aβ清除的機(jī)制仍不明確。這些問題嚴(yán)重制約了免疫療法的優(yōu)化與療效提升。

2025年3月，美國西北大學(xué)范伯格醫(yī)學(xué)院神經(jīng)基因組學(xué)研究中心David Gate教授團(tuán)隊在nature medicine發(fā)表題為“Microglial mechanisms drive amyloid-β clearance in immunized patients with Alzheimer’s disease”文章。本研究發(fā)現(xiàn)了可增強(qiáng)Aβ靶向免疫療法的潛在分子靶點，為開發(fā)更有效的AD治療策略開辟了新方向。

本研究采用空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)，探究主動和被動Aβ免疫對AD大腦的影響。作者將主動免疫的AD患者與未免疫的AD患者及神經(jīng)功能健康對照者進(jìn)行對比，鑒定出與Aβ清除相關(guān)的獨特小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)。結(jié)合高分辨率空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)與單細(xì)胞RNA測序技術(shù)，我們深入剖析了侖卡奈單抗（lecanemab）治療后參與Aβ清除的轉(zhuǎn)錄通路，發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞的應(yīng)答具有空間特異性，且因腦區(qū)而異。分析結(jié)果顯示，兩種免疫方式均會導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞中髓系細(xì)胞觸發(fā)受體2（TREM2）和載脂蛋白E（APOE）表達(dá)上調(diào)，且這兩種基因的表達(dá)與抗體應(yīng)答及Aβ清除效率呈正相關(guān)。此外，我們證實大腦髓系細(xì)胞中的補(bǔ)體信號通路有助于免疫后的Aβ清除。這些發(fā)現(xiàn)為闡明調(diào)控Aβ清除的轉(zhuǎn)錄機(jī)制提供了新見解，并揭示了小膠質(zhì)細(xì)胞在免疫介導(dǎo)的Aβ清除中的作用。

實驗部分：
Tissue Cytometry技術(shù)在該研究中核心作用是為β淀粉樣蛋白（Aβ）相關(guān)病理分析提供精準(zhǔn)成像支持，是連接組織形態(tài)學(xué)與分子機(jī)制研究的關(guān)鍵技術(shù)：

1. 核心應(yīng)用場景：Aβ沉積的精準(zhǔn)成像與量化

研究通過TissueFAXS 系統(tǒng)對經(jīng)H-DAB染色的腦組織切片進(jìn)行成像，重點捕獲pan-Aβ（全Aβ）染色信號，為后續(xù)Aβ沉積分析提供高分辨率原始圖像。
成像對象覆蓋主動免疫（AN1792疫苗）組、被動免疫（lecanemab抗體）組、未免疫AD組（nAD）及非神經(jīng)系統(tǒng)疾病對照組（NND）的大腦額葉皮質(zhì)（FCX）、顳葉皮質(zhì)（TCX）、頂葉皮質(zhì)（PCX）和海馬體（HIPP）等關(guān)鍵腦區(qū)，確保多組學(xué)、多區(qū)域?qū)Ρ确治龅目尚行浴?/span>

2. 關(guān)鍵技術(shù)價值：支撐病理量化與分子機(jī)制關(guān)聯(lián)

Aβ沉積的精準(zhǔn)量化：通過去卷積、手動閾值設(shè)定、小顆粒干擾去除等步驟，將Aβ染色信號轉(zhuǎn)化，進(jìn)而計算灰質(zhì)區(qū)域Aβ覆蓋率、不同腦區(qū)Aβ密度等量化指標(biāo)，為區(qū)分“有限Aβ清除（iAD-lim）”和“廣泛Aβ清除（iAD-ext）”表型提供核心依據(jù)。
排除干擾因素：通過成像識別血管性Aβ（與腦淀粉樣血管病相關(guān)）及組織褶皺、孔洞等技術(shù)異常區(qū)域，在后續(xù)分析中排除對應(yīng)空間轉(zhuǎn)錄組斑點（ST spots），確保研究數(shù)據(jù)的可靠性。

3. 與其他技術(shù)的協(xié)同：推動多維度機(jī)制解析

與空間轉(zhuǎn)錄組（ST）、單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）協(xié)同：成像獲得的Aβ量化數(shù)據(jù)與ST的基因表達(dá)數(shù)據(jù)疊加，可直接關(guān)聯(lián)Aβ清除程度與microglia（小膠質(zhì)細(xì)胞）等細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組變化。
與免疫熒光驗證互補(bǔ)：成像結(jié)果為后續(xù)免疫熒光染色（如IBA1+小膠質(zhì)細(xì)胞與Aβ共定位、CD68+溶酶體結(jié)構(gòu)檢測）提供靶點區(qū)域參考，進(jìn)一步驗證microglia在Aβ清除中的功能作用。