連接炎癥與腫瘤的關(guān)鍵靶點(diǎn)TSLP介紹與相關(guān)藥物研發(fā)
胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（Thymic Stromal Lymphopoietin,TSLP）是一種一種多效性細(xì)胞因子，在哮喘、慢性阻塞性肺病及特應(yīng)性皮炎等疾病中發(fā)揮重要作用。近年來(lái)，隨著對(duì)TSLP生物學(xué)功能的深入研究，該靶點(diǎn)逐漸成為連接炎癥與腫瘤治療的重要橋梁。
一、TSLP是什么？
TSLP是一種四α螺旋I型細(xì)胞因子，為IL-7的旁系同源物。它可直接或間接作用于多種免疫細(xì)胞及非免疫細(xì)胞，介導(dǎo)廣泛的生物學(xué)功能。
TSLP主要由肺、皮膚和胃腸道中的上皮細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，在穩(wěn)態(tài)和炎癥條件下均可表達(dá)。多種刺激（如機(jī)械損傷、病原相關(guān)分子、促炎因子、蛋白酶及病毒感染）可誘導(dǎo)其產(chǎn)生。作為警報(bào)素，TSLP能快速釋放并加劇炎癥反應(yīng)。
一、TSLP是什么？
TSLP是一種四α螺旋I型細(xì)胞因子，為IL-7的旁系同源物。它可直接或間接作用于多種免疫細(xì)胞及非免疫細(xì)胞，介導(dǎo)廣泛的生物學(xué)功能。
TSLP主要由肺、皮膚和胃腸道中的上皮細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，在穩(wěn)態(tài)和炎癥條件下均可表達(dá)。多種刺激（如機(jī)械損傷、病原相關(guān)分子、促炎因子、蛋白酶及病毒感染）可誘導(dǎo)其產(chǎn)生。作為警報(bào)素，TSLP能快速釋放并加劇炎癥反應(yīng)。
其受體TSLPR屬于造血因子受體家族成員，為I型細(xì)胞因子受體蛋白。TSLPR只有與IL-7受體α鏈（IL-7Rα）共同作用時(shí)才可形成高親和力的受體復(fù)合物，其本身與TSLP親和力非常低。
二、TSLP/TSLPR結(jié)構(gòu)與信號(hào)通路
二、TSLP/TSLPR結(jié)構(gòu)與信號(hào)通路
受體構(gòu)成：TSLP與由TSLPR和IL-7Rα組成的異源二聚體受體結(jié)合，兩者均為I型細(xì)胞因子受體蛋白。
信號(hào)通路：TSLP結(jié)合后，激活JAK1、JAK2及轉(zhuǎn)錄因子STAT5A/STAT5B。
下游效應(yīng)：促進(jìn)靶基因轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)2型細(xì)胞因子（如IL-4、IL-5、IL-9）的表達(dá)。
三、TSLP/TSLPR功能與相關(guān)疾病
TSLP是一種多效性細(xì)胞因子，最初發(fā)現(xiàn)其在2型免疫應(yīng)答中發(fā)揮啟動(dòng)作用，近年研究顯示其功能遠(yuǎn)超出過(guò)敏性疾病范疇，廣泛參與宿主防御、腫瘤調(diào)控、脂肪代謝及慢性炎癥等過(guò)程。
過(guò)敏性疾�。�TSLP通過(guò)激活樹(shù)突狀細(xì)胞和CD4⁺ T細(xì)胞，驅(qū)動(dòng)2型免疫應(yīng)答，促進(jìn)炎癥（見(jiàn)下圖a）。基因變異與疾病易感性相關(guān)，靶向TSLP的抗體已用于哮喘治療。
信號(hào)通路：TSLP結(jié)合后，激活JAK1、JAK2及轉(zhuǎn)錄因子STAT5A/STAT5B。
下游效應(yīng)：促進(jìn)靶基因轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)2型細(xì)胞因子（如IL-4、IL-5、IL-9）的表達(dá)。
三、TSLP/TSLPR功能與相關(guān)疾病
TSLP是一種多效性細(xì)胞因子，最初發(fā)現(xiàn)其在2型免疫應(yīng)答中發(fā)揮啟動(dòng)作用，近年研究顯示其功能遠(yuǎn)超出過(guò)敏性疾病范疇，廣泛參與宿主防御、腫瘤調(diào)控、脂肪代謝及慢性炎癥等過(guò)程。
過(guò)敏性疾�。�TSLP通過(guò)激活樹(shù)突狀細(xì)胞和CD4⁺ T細(xì)胞，驅(qū)動(dòng)2型免疫應(yīng)答，促進(jìn)炎癥（見(jiàn)下圖a）。基因變異與疾病易感性相關(guān)，靶向TSLP的抗體已用于哮喘治療。
宿主防御：TSLP增強(qiáng)中性粒細(xì)胞殺菌能力（細(xì)菌感染）；參與抗蠕蟲(chóng)免疫（依賴(lài)ILC2和Th2應(yīng)答）；在病毒感染中作用復(fù)雜，可調(diào)節(jié)CD8⁺ T細(xì)胞和抗體產(chǎn)生，部分情況下加重病情（見(jiàn)上圖b）。
癌癥：TSLP具有促腫瘤或抗腫瘤雙向作用，取決于腫瘤類(lèi)型和微環(huán)境。可促進(jìn)白血病、胰腺癌、乳腺癌等進(jìn)展，也可抑制某些皮膚癌和結(jié)腸癌。下圖為癌癥中的TSLP。
癌癥：TSLP具有促腫瘤或抗腫瘤雙向作用，取決于腫瘤類(lèi)型和微環(huán)境。可促進(jìn)白血病、胰腺癌、乳腺癌等進(jìn)展，也可抑制某些皮膚癌和結(jié)腸癌。下圖為癌癥中的TSLP。
脂肪代謝：TSLP促進(jìn)白色脂肪減少，改善肥胖和胰島素抵抗。
慢性炎癥疾�。�TSLP在COPD、肺纖維化、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中表達(dá)升高并參與病理，在潰瘍性結(jié)腸炎中可能具有保護(hù)作用。
四、相關(guān)藥物研發(fā)
格寧生物相關(guān)實(shí)驗(yàn)
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上海格寧生物科技有限公司（ScreeNingBio）成立于2020年，位于上海市浦江高科技園，專(zhuān)業(yè)提供生物醫(yī)藥研發(fā)外包服務(wù)，服務(wù)內(nèi)容涵蓋小分子和大分子藥物研發(fā)早期階段的多個(gè)方面，包括功能細(xì)胞株、藥物篩選、高通量篩選、選擇性和安全性評(píng)價(jià)、體外模型開(kāi)發(fā)與驗(yàn)證、藥物作用機(jī)理等。格寧生物不斷自主開(kāi)發(fā)新的藥物靶點(diǎn)細(xì)胞株（如GPCR, Ion Channel）及各種藥物篩選模型，全力打造篩選模型豐富、實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)謹(jǐn)、結(jié)果可信的藥物篩選平臺(tái)，為國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥企業(yè)提供優(yōu)質(zhì)高效的技術(shù)服務(wù)。
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參考文獻(xiàn)
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