本項(xiàng)重要研究由Minh Tran, Hoe Won Jeong, Minjoon An, Chaeyeon Been, Ariumzaya Jamsranjav, Seung Min Kwak, Luke P. Lee, Hansang Cho共同完成。研究成果以論文“A 3D gut-brain-vascular platform for bidirectional crosstalk in gut-neuropathogenesis”的形式，于2026年2月在線發(fā)表于國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊《Nature Communications》。

重要發(fā)現(xiàn)
01構(gòu)建高度仿生的3D腸-腦-血管（hGBV）模型
為解決現(xiàn)有體外模型無(wú)法復(fù)現(xiàn)腸-腦-血管復(fù)雜互作的局限，研究團(tuán)隊(duì)成功設(shè)計(jì)并制造了一種3D微流控芯片系統(tǒng)。該系統(tǒng)包含三個(gè)相互連通但功能獨(dú)立的艙室：腸道艙室、血管艙室和腦艙室。腸道艙室利用Caco-2細(xì)胞形成了具有三維絨毛樣結(jié)構(gòu)的上皮屏障；血管艙室由誘導(dǎo)性腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成，模擬血腦屏障；腦艙室則包含由神經(jīng)祖細(xì)胞分化而來(lái)的神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞，它們通過(guò)星形膠質(zhì)細(xì)胞終足與血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，形成了一個(gè)簡(jiǎn)化的神經(jīng)血管單元。

研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用了一系列先進(jìn)的光學(xué)成像與生物分析技術(shù)，以確認(rèn)該模型的生理相關(guān)性。通過(guò)免疫熒光成像，清晰地展示了腸道艙室中緊密排列的上皮細(xì)胞層及完整的緊密連接結(jié)構(gòu)，與天然腸道結(jié)構(gòu)高度相似。對(duì)血管和腦艙室的免疫染色，也證實(shí)了血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元/星形膠質(zhì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的成功構(gòu)建。此外，F(xiàn)ITC-葡聚糖滲透性實(shí)驗(yàn)表明，在生理?xiàng)l件下，該平臺(tái)的腸道和血管屏障具有選擇透過(guò)性，能有效控制不同分子在艙室間的擴(kuò)散，證明了其屏障功能的完整性。

02驗(yàn)證模型的雙向信號(hào)傳導(dǎo)功能
為驗(yàn)證該平臺(tái)能否模擬腸腦軸的雙向?qū)υ挘�研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了兩組核心實(shí)驗(yàn)。
腸至腦信號(hào)通路驗(yàn)證：在腸道艙室中加入大腸桿菌條件培養(yǎng)基（模擬腸道菌群失調(diào)引發(fā)的炎癥），利用光學(xué)成像和定量分析發(fā)現(xiàn)，腸道緊密連接蛋白OCLN的定位減少了約45%，血管緊密連接蛋白ZO-1的表達(dá)下降了約50%。與此同時(shí)，腦部星形膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志物GFAP表達(dá)量激增了近3倍。這些蛋白水平的變化得到了RT-qPCR在轉(zhuǎn)錄水平上的印證。這證實(shí)了腸道來(lái)源的細(xì)菌毒素確實(shí)能破壞腸道和血管屏障，并激活腦部的神經(jīng)炎癥信號(hào)。

腦至腸信號(hào)通路驗(yàn)證：在腦艙室中構(gòu)建阿爾茨海默病樣環(huán)境（過(guò)表達(dá)APP基因的神經(jīng)元），光學(xué)成像分析顯示，腦內(nèi)磷酸化tau蛋白（pTau）積累增加了約2.1倍。伴隨而來(lái)的是血管屏障的破壞（ZO-1減少約40%）和腸道上皮屏障完整性的受損（OCLN減少約25%）。轉(zhuǎn)錄分析同樣支持了這一結(jié)果。這表明，腦部起源的神經(jīng)炎癥因子能夠?qū)е氯�身性的血管和腸道功能障礙。

03揭示腸道菌群失調(diào)驅(qū)動(dòng)神經(jīng)炎癥與退變的機(jī)制
利用該平臺(tái)，研究人員深入探究了腸道起源的炎癥如何導(dǎo)致神經(jīng)退行性變。當(dāng)腸道艙室暴露于大腸桿菌條件培養(yǎng)基或脂多糖后，實(shí)時(shí)成像與滲透性分析顯示腸道上皮通透性顯著增加，內(nèi)毒素滲漏到血管和腦部。免疫熒光定量分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，淀粉樣蛋白-β和α-突觸核蛋白在腸、血管、腦三個(gè)艙室中均出現(xiàn)積累，但磷酸化的tau和α-突觸核蛋白未發(fā)生變化，提示細(xì)菌刺激選擇性促進(jìn)了特定病理蛋白的傳播。

在機(jī)制層面，高分辨率成像顯示，腸道炎癥破壞了血管內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接，并誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞終足上的水通道蛋白4表達(dá)下調(diào)，同時(shí)星形膠質(zhì)細(xì)胞活化標(biāo)志物GFAP強(qiáng)烈上調(diào)。在腦部，則觀察到補(bǔ)體C3激活和突觸蛋白Synapsin-1的減少。多重細(xì)胞因子分析揭示，腦部產(chǎn)生了以IL-6、IL-8、CXCL10等為主的強(qiáng)烈促炎細(xì)胞因子風(fēng)暴。這一系列從腸道屏障破壞，到血管功能障礙，最終引發(fā)腦部神經(jīng)炎癥和突觸損傷的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，清晰闡明了腸道菌群失調(diào)驅(qū)動(dòng)神經(jīng)退行性變的潛在路徑。

04闡明腦部病變對(duì)血管及腸道的反饋性影響
研究還模擬了阿爾茨海默病和帕金森病樣條件，探究腦至腸的反向通訊。酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定及免疫熒光分析表明，在疾病條件下，腦部產(chǎn)生的Aβ42或α-突觸核蛋白會(huì)泄漏到血管和腸道艙室。腦部自身呈現(xiàn)顯著的神經(jīng)炎癥和突觸損傷。

創(chuàng)新與亮點(diǎn)
本論文最突出的創(chuàng)新點(diǎn)在于，它成功構(gòu)建了首個(gè)能整合腸、腦、血管三要素并實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)雙向通訊的3D人類微生理系統(tǒng)，突破了傳統(tǒng)單器官芯片或靜態(tài)培養(yǎng)模型的局限。在光學(xué)與生物成像技術(shù)層面，該研究通過(guò)高分辨率3D熒光成像、實(shí)時(shí)屏障通透性動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)（如FITC-葡聚糖追蹤）、以及鈣離子熒光成像等技術(shù)，不僅靜態(tài)展示了多細(xì)胞艙室的復(fù)雜結(jié)構(gòu)（如絨毛、緊密連接、神經(jīng)血管單元），更動(dòng)態(tài)捕捉了分子跨屏障運(yùn)輸、炎癥信號(hào)傳遞、神經(jīng)元電活動(dòng)等關(guān)鍵生物過(guò)程，使不可見(jiàn)的“腸腦對(duì)話”變得可視、可量化。

總結(jié)與展望
此項(xiàng)研究通過(guò)創(chuàng)新的3D腸-腦-血管芯片平臺(tái)，實(shí)證了腸腦雙向信號(hào)傳導(dǎo)在神經(jīng)退行性疾病中的核心作用：腸道炎癥可驅(qū)動(dòng)全鏈條的神經(jīng)血管功能障礙與腦病理；而腦部神經(jīng)炎癥則主要“攻擊”血管系統(tǒng)，對(duì)腸道的影響相對(duì)有限。這為理解相關(guān)疾病機(jī)制和開(kāi)發(fā)針對(duì)性療法提供了革命性的見(jiàn)解和工具。

展望未來(lái)，該平臺(tái)可通過(guò)整合患者來(lái)源的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞、引入免疫細(xì)胞（如小膠質(zhì)細(xì)胞、外周免疫細(xì)胞）以及共培養(yǎng)活體微生物等方式，進(jìn)一步提升其生理相關(guān)性和個(gè)性化建模能力。它有望發(fā)展成為一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化平臺(tái)，廣泛用于不同神經(jīng)精神疾病和胃腸疾病的研究，推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療和新型治療策略的誕生。

論文信息
聲明：本文僅用作學(xué)術(shù)目的。
Tran M, Jeong HW, An M, Been C, Jamsranjav A, Kwak SM, Lee LP, Cho H. A 3D gut-brain-vascular platform for bidirectional crosstalk in gut-neuropathogenesis. Nat Commun. 2026 Feb 7;17(1):2504.

DOI:10.1038/s41467-026-69318-y.