本文來源于微信公眾：話藥源記 作者： 話藥源

隨著技術(shù)的不斷突破，TCE 已經(jīng)從血液瘤的“專屬武器”迅速拓展至實(shí)體瘤，并在近兩年（2025-2026年）歷史性地跨界進(jìn)入了自身免疫性疾病領(lǐng)域，成為目前全球醫(yī)藥圈最具爆發(fā)力的賽道之一。

一、TCE技術(shù)的作用機(jī)制與運(yùn)用
1. 核心作用機(jī)制 (Mechanism of Action)TCE 的本質(zhì)是“雙特異性或多特異性抗體”，它相當(dāng)于免疫系統(tǒng)的人工“牽線搭橋”者。

經(jīng)典機(jī)制 (第一代/第二代)：TCE 的一端特異性結(jié)合腫瘤相關(guān)抗原 (TAA，如 CD19, CD20, BCMA, PSMA)，另一端結(jié)合 T 細(xì)胞表面的 CD3 受體。這種設(shè)計(jì)能夠繞過傳統(tǒng)的 MHC (主要組織相容性復(fù)合體) 限制，強(qiáng)制將 T 細(xì)胞拉拽到腫瘤細(xì)胞表面形成“免疫突觸”，激活 T 細(xì)胞釋放穿孔素和顆粒酶，直接將靶細(xì)胞定向爆破。

下一代演進(jìn)機(jī)制 (第三代 TCE)：為了解決傳統(tǒng) TCE 帶來的嚴(yán)重毒性（如細(xì)胞因子釋放綜合征 CRS 和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性 ICANS），在研技術(shù)正向以下方向迭代：前體掩蔽技術(shù) (Masked/Prodrug TCE)：利用空間位阻掩蓋 CD3 結(jié)合域。藥物在血液循環(huán)中處于“休眠”狀態(tài)，只有到達(dá)腫瘤微環(huán)境 (TME) 時(shí)，被特異性蛋白酶切割才會“脫去面具”激活殺傷力，極大降低了系統(tǒng)性毒性。雙重信號/共刺激技術(shù)：除了 CD3（第一信號），引入 CD28 或 4-1BB (CD137) 作為共刺激信號，防止 T 細(xì)胞過度耗竭 (Exhaustion)，延長殺傷持久性。

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2. 全球臨床管線核心進(jìn)展 (按疾病領(lǐng)域)
目前，TCE 的臨床開發(fā)呈現(xiàn)出“血液瘤深耕、實(shí)體瘤破局、自免異軍突起”的三足鼎立態(tài)勢。

A. 血液腫瘤 (HemOnc) —— 已進(jìn)入成熟商業(yè)化與前線推進(jìn)期血液瘤是 TCE 最成熟的陣地，重點(diǎn)在于提升用藥便捷性（如皮下注射）和向早期治療線推進(jìn)。
核心靶點(diǎn)：CD19, CD20, BCMA, GPRC5D。
管線代表：CD20 x CD3：Epcoritamab (AbbVie/Genmab) 和 Glofitamab (羅氏) 已獲批用于淋巴瘤，目前正在向一線聯(lián)合療法拓展。

BCMA x CD3：Teclistamab (強(qiáng)生) 和 Elranatamab (輝瑞) 已成為多發(fā)性骨髓瘤 (MM) 的標(biāo)準(zhǔn)療法。

強(qiáng)生的 Talquetamab (GPRC5D 靶點(diǎn)) 也為復(fù)發(fā)患者提供了新選擇。

B. 實(shí)體瘤 (Solid Tumors) —— 處于技術(shù)破局與適應(yīng)癥爆發(fā)期實(shí)體瘤存在微環(huán)境免疫抑制和靶點(diǎn)“脫靶毒性”問題，但近期迎來了重大突破。
核心靶點(diǎn)：DLL3, PSMA, KLK2, STEAP1, CLDN18.2。

管線代表：
小細(xì)胞肺癌 (SCLC)：安進(jìn)的 Tarlatamab (Imdelltra, DLL3 x CD3) 于2024年獲批，是實(shí)體瘤 TCE 的歷史性里程碑。默沙東 (MSD) 收購的 HPN328 (Gocatamig) 目前也在處于二期沖刺階段。
前列腺癌：強(qiáng)生 Pasritamig (KLK2) 處于臨床三期領(lǐng)跑外，安進(jìn)的 Xaluritamig (STEAP1) 和 Astellas 的 VIR-5500 (掩蔽型 PSMA) 也在快速推進(jìn)。
消化道腫瘤：安斯泰來 (Astellas) 的 ASP2138 (CLDN18.2 x CD3) 正在胃癌中展現(xiàn)出極具潛力的皮下注射初步療效數(shù)據(jù)。

C. 自身免疫性疾病 (Autoimmune) —— 2025/2026年最火爆的新興賽道醫(yī)學(xué)界發(fā)現(xiàn)，利用 CD19 x CD3 的 TCE 來“深度清除”導(dǎo)致自免疾病的致病性 B 細(xì)胞，可以達(dá)到類似 CAR-T 的長效緩解效果，且具備“現(xiàn)貨型 (Off-the-shelf)”的巨大優(yōu)勢。適應(yīng)癥：系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、重癥肌無力等。
管線代表：目前大量管線處于 Phase 1 階段，大藥企正在瘋狂掃貨具有掩蔽技術(shù)或低毒性特征的 CD19 TCE 分子。

TCE在自免疾病中的核心機(jī)制：
與腫瘤中“持續(xù)追殺靶細(xì)胞”不同，TCE 在自免中的目標(biāo)是 “免疫重啟 (Immune Reset)”。通過短暫、強(qiáng)效地激活體內(nèi)現(xiàn)存的 T 細(xì)胞，TCE 能迅速且徹底地清空外周血及部分組織中的 B 細(xì)胞。當(dāng)藥物代謝完畢后，骨髓中新生的、健康的 B 細(xì)胞重新占據(jù)生態(tài)位，從而消除了產(chǎn)生自身抗體的源頭。

3. 近期核心 BD 授權(quán)與并購交易 (2024 - 2026)
TCE 的高技術(shù)壁壘使得大藥企（MNC）高度依賴外部“技術(shù)購買”來補(bǔ)充管線。2025-2026年的交易熱點(diǎn)明顯向“自免跨界”和“掩蔽降毒技術(shù)”傾斜：

二、拆解“掩蔽降毒技術(shù) (Masking Technology)”的分子設(shè)計(jì)原理
實(shí)體瘤 TCE 研發(fā)面臨的最大死局是 On-target Off-tumor（靶向正確但脫離腫瘤區(qū)域）的毒性。許多實(shí)體瘤抗原（如 EGFR、HER2、PSMA）在正常組織中也有少量表達(dá)。第一代 TCE 在外周血中一旦遇到正常細(xì)胞上的抗原，就會拉拽 T 細(xì)胞進(jìn)行“誤殺”，引發(fā)致命的全身性免疫風(fēng)暴 (CRS)。

掩蔽技術(shù)（又稱前體藥物Prodrug 技術(shù)）應(yīng)運(yùn)而生。其核心設(shè)計(jì)理念是：讓武器在平民區(qū)處于“鎖定”狀態(tài)，只有進(jìn)入敵占區(qū)（腫瘤微環(huán)境，TME）才拔下保險(xiǎn)銷。
1.掩蔽分子的“三位一體”核心構(gòu)造
一個(gè)典型的掩蔽型 TCE 分子通常由以下三個(gè)精密模塊構(gòu)成：
模塊 A：掩蔽肽 (The Masking Peptide)
原理：這通常是一段空間構(gòu)象或氨基酸序列經(jīng)過特殊設(shè)計(jì)的短肽。它被放置在抗 CD3 結(jié)合域（有時(shí)也放在抗腫瘤抗原結(jié)合域）的外部。
作用：通過空間位阻（物理遮擋）或弱親和力結(jié)合（化學(xué)遮擋），占據(jù)抗體的抗原結(jié)合位點(diǎn) (CDR 區(qū))。這樣，在血液循環(huán)中，TCE 無法結(jié)合外周血中的 T 細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)“休眠”。

模塊 B：腫瘤微環(huán)境特異性可底物裂解連接子(Cleavable Linker)
原理：這是連接“掩蔽肽”和“核心雙抗體”的鉸鏈。它是一段特異性的氨基酸序列，專門作為某些特定蛋白酶的“底物”。
作用：腫瘤組織在快速生長和侵襲時(shí)，會大量分泌特定的蛋白酶（如基質(zhì)金屬蛋白酶 MMP2/9、尿激酶 uPA、成纖維細(xì)胞活化蛋白 FAP 等）。這些蛋白酶在正常組織和血液中含量極低。當(dāng)掩蔽 TCE 流經(jīng)腫瘤時(shí)，這些特異性蛋白酶會精準(zhǔn)剪斷這個(gè) Linker。

模塊 C：半衰期延長結(jié)構(gòu)域 (Half-life Extension Domain)
原理：由于加上了掩蔽肽，分子往往面臨不穩(wěn)定或易被腎臟快速清除的問題。
作用：通常通過融合 XTEN 聚合物（如前文提到的 Vir Biotechnology的 PRO-XTEN 技術(shù)）、白蛋白結(jié)合域或 Fc 區(qū)域，增大分子量，確保其在血液中存留足夠長的時(shí)間，以便巡航并積聚到腫瘤部位。

2.掩蔽技術(shù)的“拔栓”全過程 (Action Mechanism)
靜默巡航(Systemic Circulation)：藥物注射入血。由于“掩蔽肽”的遮擋，TCE 無法結(jié)合循環(huán)系統(tǒng)中的正常 T 細(xì)胞或表達(dá)微量抗原的正常組織。全身毒性（CRS、神經(jīng)毒性）被降至極低。

富集與切割(Accumulation & Cleavage)：大分子藥物通過高通透性和滯留效應(yīng) (EPR) 滲入腫瘤微環(huán)境。此時(shí)，TME 中高濃度的腫瘤特異性蛋白酶（如 MMPs 或 uPA）識別出“可裂解連接子”并將其切斷。

脫面具激活(Unmasking & Activation)：連接子斷裂后，“掩蔽肽”脫落并隨血流代謝掉。原本被遮擋的 CD3 結(jié)合域暴露出來，恢復(fù) 100% 的親和力。

精準(zhǔn)定點(diǎn)爆破(Targeted Killing)：激活后的 TCE 迅速在腫瘤局部將 T 細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞拉近，形成免疫突觸，釋放顆粒酶和穿孔素，完成腫瘤的定點(diǎn)清除。

3.掩蔽技術(shù)的代表性平臺
CytomX的 Probody 技術(shù)：該領(lǐng)域的先驅(qū)，采用肽段掩蔽，廣泛應(yīng)用于 ADC 和雙抗。

Amunix的 XTEN 掩蔽（現(xiàn)屬賽諾菲）：利用高度親水、非免疫原性的長鏈氨基酸聚合物 (XTEN)形成巨大的空間位阻來進(jìn)行掩蔽，半衰期極長。

BioAtla的 CAB (條件活性生物制劑) 技術(shù)：這是另一種思路的“掩蔽”。它不依賴蛋白酶切割，而是依賴pH值響應(yīng)。正常組織 pH 值為中性（藥物不結(jié)合），而腫瘤微環(huán)境因乳酸堆積呈微酸性（pH 6.0-6.5），抗體在酸性環(huán)境下構(gòu)象改變，恢復(fù)結(jié)合力。

三、TCE與 CAR-T 在自免領(lǐng)域的全方位對比

自免 TCE 總結(jié)：TCE 犧牲了 CAR-T 極致的“深度與長效”，換取了壓倒性的“安全性、低成本和普適性”。目前，包括羅氏的 Glofitamab (CD20xCD3)、安進(jìn)的Blinatumomab (CD19xCD3) 等均已開啟自免適應(yīng)癥的臨床探索，這也是近期大型藥企瘋狂掃貨此類管線的原因。

四、總結(jié)
TCE技術(shù)正在經(jīng)歷一場深刻的蛻變：
適應(yīng)癥維度的降維打擊：從血液瘤的最后一道防線，向前線治療推移；從攻克冷實(shí)體瘤，到跨界進(jìn)入百億美元級別的自身免疫性疾病市場。

分子設(shè)計(jì)的底層邏輯重構(gòu)：早期的 TCE 追求“極致殺傷（高親和力）”，而如今的研發(fā)重點(diǎn)已全面轉(zhuǎn)向“可控與降毒（掩蔽技術(shù)、低親和力、共刺激）”，以擴(kuò)大治療窗口。如果說 TCE 進(jìn)軍自免疾病是“降維打擊”，那么掩蔽技術(shù)就是實(shí)體瘤 TCE 突圍的“防彈衣”。這兩種趨勢正在重塑 2026 年以來的創(chuàng)新藥投融資格局。