動物活體成像系統(tǒng)在分子水凝膠進(jìn)行PD-L1阻斷治療方面新進(jìn)展中的應(yīng)用
近日，四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院趙行團(tuán)隊在開發(fā)分子水凝膠進(jìn)行D-L1阻斷治療方面取得了研究進(jìn)展。相關(guān)研究成果已發(fā)表在國際知名期刊《Advanced Functional Materials》(IF=19.924、一區(qū)top期刊)上。
最近研究普遍認(rèn)為免疫系統(tǒng)最初參與腫瘤的起始、促進(jìn)和進(jìn)展， CD8+ 細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞 (CD8+T)是通過直接識別和分解引發(fā)抗腫瘤活性的藥物抗原呈遞腫瘤細(xì)胞，并且參與編排了過多的系統(tǒng)性免疫反應(yīng)。
然而，腫瘤上調(diào)程序性細(xì)胞死亡蛋白配體 1 (PD-L1) 的表達(dá)，該配體與其特異性結(jié)合受體，PD-1 在 CD8+ T 細(xì)胞上表達(dá)；因此它逃避了 CD8+T 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用免疫反應(yīng)。
經(jīng)證實，肌苷可促進(jìn)葡萄糖限制條件下 CD8+ T細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞 (CD8+T) 的增殖和功能，并增強(qiáng)程序性細(xì)胞死亡蛋白配體-1 (PD-L1) 阻斷療法的療效。然而，需要高頻率和大劑量的肌苷和抗 PD-L1 抗體 (aPDL1) 的全身給藥，這不可避免地會降低生物利用度并導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫學(xué)副作用。
因此，開發(fā)一種藥物遞送系統(tǒng)以實現(xiàn)肌苷和aPDL1的梯度釋放用于局部免疫治療至關(guān)重要。
在本研究中，作者成功開發(fā)了一種基于肌苷的超分子水凝膠肌苷-苯二硼酸-異鳥苷 (IPBisoG)。體外和體內(nèi)研究都表明，具有生物相容性和可生物降解性的 IPBisoG 水凝膠具有出色的穩(wěn)定性和自愈性能。此外，IPBisoG 水凝膠可實現(xiàn)肌苷和 aPDL1 的逐漸和順序釋放。增強(qiáng) CD8+T 細(xì)胞增殖和功能的肌苷與腫瘤微環(huán)境中免疫抑制通路的阻斷劑 aPDL1 一起，可高度增強(qiáng) PD-L1 阻斷治療的體內(nèi)療效。IPBisoG 水凝膠的使用也被證明可以觸發(fā)全身免疫反應(yīng)。
▲ IPBisoG 水凝膠的形成示意圖及其在 PD-L1 阻斷治療中作為可注射和控釋超分子水凝膠通過瘤周注射給藥程序進(jìn)行的探索
作者將aPDL1用Cy5標(biāo)記再用IPBisoG 水凝膠進(jìn)行包裹，然后通過尾靜脈注射到小鼠體內(nèi)，用以評估 IPBisoG 水凝膠對aPDL1在動物體內(nèi)滯留性的研究，使用動物活體成像系統(tǒng)觀察發(fā)現(xiàn)在注射72小時后，被IPBisoG 水凝膠包裹的IaPDL1仍有明顯的信號，說明IPBisoG 水凝膠能夠延長aPDL1在小鼠腫瘤部位的滯留時間。通過分析60小時時熒光信號的強(qiáng)度，也得到了相同的結(jié)論。
作者還構(gòu)建生物發(fā)光的黑色素瘤小鼠模型，然后同樣使用動物活體成像系統(tǒng)進(jìn)行觀察，結(jié)果表明IPBisoG 水凝膠+aPDL1能夠顯著抑制黑色素瘤的生長，體外解剖實驗也能夠支持這一結(jié)論。
博鷺騰助力科研實驗
在IPBisoG 水凝膠對aPDL1在小鼠體內(nèi)滯留效果和對小鼠黑色素瘤治療效果的研究中，使用AniView系列多模式動物活體成像系統(tǒng)進(jìn)行拍攝。
在本研究中，研究人員設(shè)計并合成了一種新的超分子水凝膠，該水凝膠源自天然產(chǎn)物（肌苷和 isoG）。IPBisoG 水凝膠可顯著增強(qiáng)腫瘤藥物滯留，充當(dāng)肌苷和 aPDL1釋放的儲庫。此外，局部遞送 IPBisoG 水凝膠可以有效地引發(fā)全身抗腫瘤免疫反應(yīng)。這種新型超分子水凝膠為癌癥免疫治療提供了一種有前途的策略，并為未來其他新型藥物輸送系統(tǒng)的設(shè)計提供了一種創(chuàng)新方法。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1002/adfm.202204273
▲ 國際知名期刊《Advanced Functional Materials》
最近研究普遍認(rèn)為免疫系統(tǒng)最初參與腫瘤的起始、促進(jìn)和進(jìn)展， CD8+ 細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞 (CD8+T)是通過直接識別和分解引發(fā)抗腫瘤活性的藥物抗原呈遞腫瘤細(xì)胞，并且參與編排了過多的系統(tǒng)性免疫反應(yīng)。
然而，腫瘤上調(diào)程序性細(xì)胞死亡蛋白配體 1 (PD-L1) 的表達(dá)，該配體與其特異性結(jié)合受體，PD-1 在 CD8+ T 細(xì)胞上表達(dá)；因此它逃避了 CD8+T 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用免疫反應(yīng)。
經(jīng)證實，肌苷可促進(jìn)葡萄糖限制條件下 CD8+ T細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞 (CD8+T) 的增殖和功能，并增強(qiáng)程序性細(xì)胞死亡蛋白配體-1 (PD-L1) 阻斷療法的療效。然而，需要高頻率和大劑量的肌苷和抗 PD-L1 抗體 (aPDL1) 的全身給藥，這不可避免地會降低生物利用度并導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫學(xué)副作用。
因此，開發(fā)一種藥物遞送系統(tǒng)以實現(xiàn)肌苷和aPDL1的梯度釋放用于局部免疫治療至關(guān)重要。
在本研究中，作者成功開發(fā)了一種基于肌苷的超分子水凝膠肌苷-苯二硼酸-異鳥苷 (IPBisoG)。體外和體內(nèi)研究都表明，具有生物相容性和可生物降解性的 IPBisoG 水凝膠具有出色的穩(wěn)定性和自愈性能。此外，IPBisoG 水凝膠可實現(xiàn)肌苷和 aPDL1 的逐漸和順序釋放。增強(qiáng) CD8+T 細(xì)胞增殖和功能的肌苷與腫瘤微環(huán)境中免疫抑制通路的阻斷劑 aPDL1 一起，可高度增強(qiáng) PD-L1 阻斷治療的體內(nèi)療效。IPBisoG 水凝膠的使用也被證明可以觸發(fā)全身免疫反應(yīng)。
作者將aPDL1用Cy5標(biāo)記再用IPBisoG 水凝膠進(jìn)行包裹，然后通過尾靜脈注射到小鼠體內(nèi)，用以評估 IPBisoG 水凝膠對aPDL1在動物體內(nèi)滯留性的研究，使用動物活體成像系統(tǒng)觀察發(fā)現(xiàn)在注射72小時后，被IPBisoG 水凝膠包裹的IaPDL1仍有明顯的信號，說明IPBisoG 水凝膠能夠延長aPDL1在小鼠腫瘤部位的滯留時間。通過分析60小時時熒光信號的強(qiáng)度，也得到了相同的結(jié)論。
▲ IPBisoG 水凝膠對aPDL1在小鼠體內(nèi)滯留效果的研究
作者還構(gòu)建生物發(fā)光的黑色素瘤小鼠模型，然后同樣使用動物活體成像系統(tǒng)進(jìn)行觀察，結(jié)果表明IPBisoG 水凝膠+aPDL1能夠顯著抑制黑色素瘤的生長，體外解剖實驗也能夠支持這一結(jié)論。
▲ IPBisoG 水凝膠對小鼠黑色素瘤治療效果的研究
博鷺騰助力科研實驗
在IPBisoG 水凝膠對aPDL1在小鼠體內(nèi)滯留效果和對小鼠黑色素瘤治療效果的研究中，使用AniView系列多模式動物活體成像系統(tǒng)進(jìn)行拍攝。
在本研究中，研究人員設(shè)計并合成了一種新的超分子水凝膠，該水凝膠源自天然產(chǎn)物（肌苷和 isoG）。IPBisoG 水凝膠可顯著增強(qiáng)腫瘤藥物滯留，充當(dāng)肌苷和 aPDL1釋放的儲庫。此外，局部遞送 IPBisoG 水凝膠可以有效地引發(fā)全身抗腫瘤免疫反應(yīng)。這種新型超分子水凝膠為癌癥免疫治療提供了一種有前途的策略，并為未來其他新型藥物輸送系統(tǒng)的設(shè)計提供了一種創(chuàng)新方法。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1002/adfm.202204273
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