文獻(xiàn)解讀：惡性瘧原蟲可通過(guò)選擇性降解的α -血影蛋白感染紅細(xì)胞
惡性瘧原蟲輸出的蛋白與紅細(xì)胞膜和骨架(EMS)的相互作用，可以導(dǎo)致急性寄生蟲傳染病瘧疾發(fā)生。EMS的重塑可以將紅細(xì)胞形狀從雙凹形改變?yōu)榍蛐�，影響�?xì)胞內(nèi)的發(fā)育、增殖以及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和代謝物的運(yùn)輸。血影蛋白是EMS的主要成分，是一種長(zhǎng)而柔韌的蠕蟲狀蛋白質(zhì)，以α-和β-血影蛋白為主要成分。惡性瘧原蟲紅細(xì)胞膜蛋白3在肌動(dòng)蛋白連接復(fù)合物處結(jié)合α -血影蛋白，導(dǎo)致血影蛋白網(wǎng)不穩(wěn)定，惡性瘧原蟲釋放的紅細(xì)胞表面抗原也增加了血影蛋白網(wǎng)的孔徑，促進(jìn)了瘧原蟲的發(fā)育。然而，α -血影蛋白去穩(wěn)定化的確切分子機(jī)制尚不清楚。
磷脂酰肌醇3 -激酶( PI3K )信號(hào)通路調(diào)節(jié)除成熟紅細(xì)胞外的真核細(xì)胞中泛素- 26S蛋白酶體的激活。惡性瘧原蟲具有完整的PI3K ( PfPI3K )信號(hào)通路，提示PfPI3K信號(hào)通路可能在惡性瘧原蟲紅細(xì)胞內(nèi)發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要作用。然而，具體的作用和機(jī)制尚不清楚。
在本研究中，作者證明了在惡性瘧原蟲紅內(nèi)期發(fā)育過(guò)程中，從環(huán)狀體到裂殖體階段，紅內(nèi)期α -血影蛋白被動(dòng)態(tài)泛素化并逐漸降解，而β - 血影蛋白不受影響。進(jìn)一步觀察到惡性瘧原蟲磷脂酰肌醇3 -激酶( PfPI3K )在瘧原蟲紅細(xì)胞內(nèi)發(fā)育過(guò)程中表達(dá)上調(diào)。
在惡性瘧原蟲發(fā)育過(guò)程中，PfPI3K磷酸化并激活紅細(xì)胞泛素蛋白連接酶，導(dǎo)致α - 血影蛋白泛素化和降解增加。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)抑制PfPI3K的活性會(huì)影響惡性瘧原蟲在體外的發(fā)育和伯氏瘧原蟲在小鼠體內(nèi)的感染性。這些發(fā)現(xiàn)共同揭示了瘧原蟲紅內(nèi)期發(fā)育過(guò)程中PfPI3K -泛素介導(dǎo)的α - 血影蛋白降解的重要機(jī)制。PfPI3K調(diào)控通路中的蛋白是有效治療重癥瘧疾的新靶點(diǎn)。本研究加深了我們對(duì)宿主與瘧原蟲相互作用調(diào)控機(jī)制的理解，并為新型抗瘧藥物的探索鋪平了道路。
在體內(nèi)藥物抑制研究中，作者使用感染伯氏瘧原蟲-Akaluc的小鼠模型。將C57BL / 6小鼠隨機(jī)分為4組，每組10只，在同一天進(jìn)行連續(xù)分析。每只小鼠腹腔注射1 × 10⁶個(gè)被寄生的紅細(xì)胞。次日，磷脂酰肌醇3 -激酶PI3K抑制劑組小鼠每天腹腔注射LY294002 ( 1mg / kg體重) ( 39只)。E3連接酶抑制劑組小鼠每天腹腔注射heclin ( 1mg / kg體重) ( 40只)。在26S蛋白酶體抑制劑組中，小鼠每天腹腔注射MG132 ( 1.5mg / kg體重) ( 41只)。在對(duì)照組中，小鼠每天腹腔注射生理鹽水。
研究中使用廣州博鷺騰生物科技有限公司AniView系列多模式活體成像系統(tǒng)拍攝了不同抑制劑組處理后小鼠伯氏瘧原蟲受感染程度變化，揭示了 PfPI3K調(diào)控通路中蛋白靶點(diǎn)。
論文鏈接：
10.1128/mbio.03510-23
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