文獻速遞：頂刊CNS神經(jīng)領(lǐng)域研究新進展7月（中）
小編匯總了2025年7月在Nature、Science、Cell 三大國際頂刊上發(fā)表的神經(jīng)科學領(lǐng)域的研究論文，歡迎閱覽！想
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- AD患者來源的高分子量tau蛋白損害海馬神經(jīng)元簇狀放電
- 多巴胺編碼深度網(wǎng)絡(luò)教學信號以塑造個體學習軌跡
- 獼猴前額葉皮層單神經(jīng)元投射譜
- 血清素轉(zhuǎn)運蛋白通過調(diào)控腫瘤內(nèi)血清素軸抑制抗腫瘤免疫
- 獼猴屏狀核單細胞空間轉(zhuǎn)錄組圖譜及全腦連接特征
- 亞細胞分辨率下的小鼠全身外周神經(jīng)高速成像圖譜
- 異質(zhì)性藍斑神經(jīng)元調(diào)控覺醒與探索行為
- 海馬多巴胺D1-D2信號通路調(diào)控趨近-回避行為決策
- 紋狀體支持快速學習而非記憶提取
- 穹窿下器官是調(diào)控行為的腸道來源T細胞聚集核團
- 腸道炎癥促進菌群特異性CD4 T細胞介導的神經(jīng)炎癥
- AD中類淋巴系統(tǒng)功能障礙的批判性評估
- 基于單細胞轉(zhuǎn)錄組耦合模式篩選的人類神經(jīng)元亞型編程
- 小膠質(zhì)細胞替換術(shù)阻止小鼠和人類小膠質(zhì)細胞病變進程
- 紋狀體多巴胺傳遞的離散時空編碼機制
1、阿爾茨海默病患者來源的高分子量tau蛋白損害海馬神經(jīng)元簇狀放電
2025年7月10日，美國，德國，英國，瑞士，印度的學者在Cell期刊上聯(lián)合發(fā)表了題名為“Alzheimer’s disease patient-derived high-molecular-weight tau impairs bursting in hippocampal neurons”的研究論文。
該研究揭示了tau蛋白積累導致阿爾茨海默�。ˋD）認知障礙的細胞機制。通過小鼠模型體內(nèi)電生理記錄發(fā)現(xiàn)，tau（獨立于β-淀粉樣蛋白）會選擇性損害海馬CA1神經(jīng)元的復雜簇狀放電——這一支撐學習記憶的關(guān)鍵電活動模式。這種損傷伴隨與放電模式相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)活動異常（如θ節(jié)律和高頻漣漪波），并同步于CaV2.3鈣通道表達的減少。研究進一步從AD患者腦組織中分離出可溶性高分子量（HMW）tau，證實其是抑制簇狀放電的關(guān)鍵tau亞型，納摩爾濃度即可引發(fā)效應(yīng)。
該發(fā)現(xiàn)不僅闡明了tau依賴型認知衰退的細胞基礎(chǔ)，更指出細胞內(nèi)罕見的HMW tau可作為潛在治療靶點，為AD治療策略提供了新方向。
DOI：10.1016/j.cell.2025.04.006
2、多巴胺編碼深度網(wǎng)絡(luò)教學信號以塑造個體學習軌跡
2025年7月10日，英國及中國的學者在Cell期刊上聯(lián)合發(fā)表了題名為“Dopamine encodes deep network teaching signals for individual learning trajectories”的研究論文。
研究闡明了紋狀體多巴胺在個體長期學習中的核心作用。通過縱向監(jiān)測和操控小鼠學習決策任務(wù)時的背側(cè)紋狀體多巴胺信號，發(fā)現(xiàn)盡管不同個體的學習軌跡存在顯著差異（表現(xiàn)為策略序列的多樣性），但早期策略能系統(tǒng)性預測數(shù)周后的策略。多巴胺信號動態(tài)反映個體策略轉(zhuǎn)變，并選擇性編碼特定刺激-選擇關(guān)聯(lián)。光遺傳學操控可特異性更新這些關(guān)聯(lián)，其效果不同于單純獎勵機制。研究提出深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，通過異質(zhì)性教學信號（各自更新部分網(wǎng)絡(luò)權(quán)重）完美復現(xiàn)實驗結(jié)果，數(shù)學分析進一步揭示了學習多樣性背后的系統(tǒng)性固定點規(guī)律。
該工作不僅揭示了多巴胺調(diào)控長期學習的生物學機制，還為理解個體化學習軌跡提供了普適性計算框架。
DOI： 10.1016/j.cell.2025.05.025
3、獼猴前額葉皮層單神經(jīng)元投射譜揭示精細軸突靶向與分支模式
2025年7月10日，中國科學院腦智卓越中心嚴軍、徐春、沈志明研究員團隊以及華中科技大學蘇州腦空間信息研究院的楊孝全教授團隊在Cell期刊上聯(lián)合發(fā)表了題名為“Single-neuron projectomes of macaque prefrontal cortex reveal refined axon targeting and arborization”的研究論文。
研究通過全腦單神經(jīng)元投射譜分析，揭示了靈長類前額葉（PFC）皮層高級認知功能的神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)。團隊重建了2,231個獼猴PFC神經(jīng)元投射譜，鑒定出32種基于投射模式的亞型（包括皮層內(nèi)、錐體束和皮層-丘腦神經(jīng)元）。這些亞型不僅胞體在PFC內(nèi)呈特定拓撲分布，其軸突靶向區(qū)域也呈現(xiàn)精確的亞區(qū)特異性斑塊狀終末分支，研究據(jù)此推斷了各亞型功能。進一步分析發(fā)現(xiàn)PFC內(nèi)部存在亞域連接網(wǎng)絡(luò)和大量局部軸突。與小鼠相比，獼猴PFC神經(jīng)元在靶區(qū)域雖保持相似的終末分支拓撲梯度，但表現(xiàn)出更高的靶向特異性、更少的側(cè)支投射以及更小的腦尺寸標準化分支范圍。
該研究首次系統(tǒng)繪制靈長類單神經(jīng)元投射圖譜，為理解復雜腦功能提供了關(guān)鍵結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
DOI：10.1016/j.cell.2025.06.005
4、血清素轉(zhuǎn)運蛋白通過調(diào)控腫瘤內(nèi)血清素軸抑制抗腫瘤免疫
2025年7月10日，美國學者在Cell期刊上發(fā)表了題名為“Serotonin transporter inhibits antitumor immunity through regulating the intratumoral serotonin axis”的研究論文。
研究發(fā)現(xiàn)腦及外周組織血清素調(diào)控關(guān)鍵分子——血清素轉(zhuǎn)運蛋白（SERT）在腫瘤浸潤CD8 T細胞中特異性誘導表達。通過多種小鼠同源腫瘤模型和人源腫瘤異種移植模型證實，使用臨床常用抗抑郁藥（SSRIs）抑制SERT可顯著抑制腫瘤生長并增強T細胞抗腫瘤免疫。值得注意的是，SSRIs與PD-1阻斷療法具有顯著協(xié)同效應(yīng)，臨床數(shù)據(jù)也顯示多種癌癥中SERT的腫瘤內(nèi)表達與患者生存率呈負相關(guān)。機制研究表明，SERT通過耗竭CD8 T細胞自分泌的腫瘤內(nèi)血清素，發(fā)揮抑制T細胞活化的負反饋調(diào)節(jié)作用。
該研究不僅揭示了腫瘤微環(huán)境血清素軸的重要免疫調(diào)節(jié)功能，更將SERT定義為新型免疫檢查點，為SSRIs作為腫瘤免疫治療新策略提供了理論依據(jù)。
DOI：10.1016/j.cell.2025.04.032
5、獼猴屏狀核單細胞空間轉(zhuǎn)錄組圖譜及全腦連接特征
2025年7月10日，中國科學院腦科學與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心和上海腦科學與類腦研究中心沈志明研究員團隊、法國國家衛(wèi)生與醫(yī)學研究院干細胞與腦研究所Henry Kennedy研究員團隊、臨港實驗室魏武研究員團隊、華大生命科學研究院劉龍奇研究員團隊、騰訊生命科學實驗室姚建華研究員團隊在Cell期刊上聯(lián)合發(fā)表了題名為“Single-cell spatial transcriptome atlas and whole-brain connectivity of the macaque claustrum”的研究論文。
研究通過227,750個獼猴屏狀核單細胞核RNA測序，首次系統(tǒng)解析了該腦區(qū)的分子細胞架構(gòu)，鑒定出48種轉(zhuǎn)錄組定義的細胞類型，其中谷氨酸能神經(jīng)元與島葉深層神經(jīng)元高度相似。結(jié)合67個皮層和7個皮層下區(qū)域的逆行示蹤實驗，揭示了屏狀核四個功能分區(qū)內(nèi)逆行標記神經(jīng)元的分布規(guī)律。全腦連接組與空間轉(zhuǎn)錄組聯(lián)合分析表明，這些分區(qū)通過特定的谷氨酸能（而非GABA能）細胞類型組合，偏好性連接不同功能腦區(qū)且呈現(xiàn)顯著同側(cè)優(yōu)勢。研究發(fā)現(xiàn)腹側(cè)與背側(cè)屏狀核中獼猴特異的谷氨酸能神經(jīng)元分別選擇性共投射至功能相關(guān)的腦區(qū)組合（內(nèi)嗅皮層-海馬 vs 運動皮層-殼核）。
該研究為闡明屏狀核多樣化功能的神經(jīng)基礎(chǔ)提供了重要依據(jù)。
DOI： 10.1016/j.cell.2025.02.037
6、亞細胞分辨率下的小鼠全身外周神經(jīng)高速成像圖譜
2025年7月10日，中國科學技術(shù)大學合肥微尺度物質(zhì)科學國家研究中心和生命科學與醫(yī)學部畢國強教授團隊、劉北明教授團隊，聯(lián)合合肥綜合性國家科學中心人工智能研究院和中國科學院深圳先進技術(shù)研究院團隊在Cell期刊上聯(lián)合發(fā)表了題名為“High-speed mapping of whole-mouse peripheral nerves at subcellular resolution”的研究論文。
研究突破了外周神經(jīng)系統(tǒng)全尺度成像的技術(shù)瓶頸，開發(fā)出高速塊面體積成像系統(tǒng)，結(jié)合優(yōu)化的全身透明化流程，首次在40小時內(nèi)完成成年小鼠全身微米級分辨率成像。在Thy1-EGFP轉(zhuǎn)基因小鼠中，三維重建顯示脊髓感覺與運動神經(jīng)纖維在腹側(cè)和背側(cè)神經(jīng)分支中具有截然不同的形態(tài)特征。通過免疫標記實現(xiàn)交感神經(jīng)全身定位，揭示其在四肢肌肉、骨骼及內(nèi)臟器官中的特征性血管周分布模式。病毒示蹤技術(shù)首次解析迷走神經(jīng)單纖維水平的精細架構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其向各器官投射的意外路徑。
該技術(shù)為系統(tǒng)研究生理和疾病狀態(tài)下不同系統(tǒng)間的細胞級互作提供了全新工具，填補了外周神經(jīng)全尺度連接組研究的空白。
DOI： 10.1016/j.cell.2025.06.011
7、異質(zhì)性藍斑神經(jīng)元調(diào)控覺醒與探索行為
2025年5月7日，美國學者在Nature期刊上發(fā)表了題名為“Heterogeneous pericoerulear neurons tune arousal and exploratory behaviours”的研究論文。
作為腦內(nèi)去甲腎上腺素主要來源，藍斑（LC）調(diào)控覺醒、回避和應(yīng)激反應(yīng)。本研究首次系統(tǒng)鑒定藍斑樹突區(qū)存在接收遠程輸入的異質(zhì)性GABA能神經(jīng)元群，通過調(diào)節(jié)LC放電模式控制全局覺醒及相關(guān)行為。通過病毒示蹤構(gòu)建藍斑周解剖圖譜，結(jié)合單細胞RNA測序與空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，分子水平定義了LC去甲腎上腺素能神經(jīng)元和周邊細胞類型。在行為學小鼠模型中采用多模態(tài)神經(jīng)環(huán)路研究方法，揭示不同神經(jīng)元亞型通過功能分工調(diào)控覺醒-回避狀態(tài)。
該研究建立了LC/peri-LC神經(jīng)元分子-細胞-功能異質(zhì)性的完整框架，為理解覺醒、動機及精神疾病的神經(jīng)生物學基礎(chǔ)提供了新范式。
DOI：10.1038/s41586-025-08952-w
8、海馬多巴胺D1-D2信號通路調(diào)控趨近-回避行為決策
本研究解析了多巴胺系統(tǒng)調(diào)控海馬情緒決策的神經(jīng)機制。通過分子標記技術(shù)，首次在雄性小鼠腹側(cè)海馬鑒別出表達D1/D2受體的多巴胺敏感神經(jīng)元群，發(fā)現(xiàn)其在不同海馬亞區(qū)呈現(xiàn)特異性分布模式。在神經(jīng)元富集的腹側(cè)下托區(qū)，D1和D2神經(jīng)元雖均在焦慮探索中被激活，但分別編碼環(huán)境探查和行為選擇的不同信息，最終介導相反的趨近-回避行為反應(yīng)。實驗證實該區(qū)域多巴胺能傳導對兩類神經(jīng)元存在差異化調(diào)控。
這些發(fā)現(xiàn)表明，腹側(cè)海馬多巴胺動態(tài)通過門控D1/D2神經(jīng)元活動，在環(huán)境不確定性下調(diào)控探索行為，為理解情緒狀態(tài)的神經(jīng)計算機制提供了新視角。
DOI：10.1038/s41586-025-08957-5
9、紋狀體支持快速學習而非記憶提取
2025年5月7日，美國學者在Nature期刊上發(fā)表了題名為“Striatum supports fast learning but not memory recall”的研究論文。
本研究揭示了紋狀體在感覺-運動關(guān)聯(lián)學習中的特異性功能。通過訓練小鼠建立視覺皮層激活線索與前肢取食的關(guān)聯(lián)任務(wù)，發(fā)現(xiàn)紋狀體神經(jīng)元同時編碼感覺線索和運動結(jié)果。實驗顯示，光遺傳抑制紋狀體活動會立即阻斷學習過程，阻止試次間的表現(xiàn)提升，但對已鞏固的短時（1小時內(nèi)）或長時（數(shù)天）記憶的提取沒有影響。這表明紋狀體對實時學習至關(guān)重要，其通過試次間的快速可塑性驅(qū)動其他腦區(qū)的改變，而這些下游腦區(qū)才是記憶存儲和提取的關(guān)鍵位點。
該研究明確了紋狀體在行為學習中的動態(tài)作用機制，為理解運動記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)提供了新見解。
DOI：10.1038/s41586-025-08969-1
10、穹窿下器官是調(diào)控行為的腸道來源T細胞聚集核團
本研究首次揭示大腦穹窿下器官(SFO)是αβ T細胞在穩(wěn)態(tài)腦組織中的特異性聚集區(qū)。通過無偏轉(zhuǎn)錄組分析，發(fā)現(xiàn)這些血管外T細胞與腦膜T細胞存在顯著差異：高表達組織駐留蛋白CXCR6并大量分泌IFNγ，這些特性對其在腦內(nèi)滯留及行為調(diào)控至關(guān)重要。這些T細胞由腸道微生物組在外周啟動，從白色脂肪和胃腸道遷移至大腦，其數(shù)量可受腸道菌群或脂肪組織組成的調(diào)控。
研究表明，SFO聚集的CD4 T細胞通過分泌IFNγ，在脂肪-腦軸和腸-腦軸的雙重調(diào)控下維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，為理解免疫-神經(jīng)互作機制開辟了新視角。
DOI：10.1038/s41586-025-09050-7
11、腸道炎癥促進菌群特異性CD4 T細胞介導的神經(jīng)炎癥
研究揭示了腸道菌群失調(diào)導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的新機制。在調(diào)節(jié)性T細胞功能缺失情況下，識別腸道分節(jié)絲狀菌的T細胞可同時誘發(fā)腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，腸道炎癥環(huán)境中失調(diào)的共生菌特異性CD4 T細胞能夠突破血腦屏障，并通過分子模擬機制被中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)宿主蛋白抗原重新激活，進而大量產(chǎn)生GM-CSF、IFNγ和IL-17A等促炎因子。這些浸潤的Tcomm細胞通過IL-23R依賴的致腦炎程序和不依賴IL-23R的GM-CSF產(chǎn)生途徑，激活小膠質(zhì)細胞并引發(fā)神經(jīng)損傷。
該研究闡明了腸道菌群失調(diào)如何通過"腸-腦軸"導致神經(jīng)炎癥的細胞和分子機制，為理解腸道炎癥與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)聯(lián)提供了新思路。
DOI：10.1038/s41586-025-09120-w
12、阿爾茨海默病中類淋巴系統(tǒng)功能障礙的批判性評估
本文對類淋巴系統(tǒng)功能障礙在阿爾茨海默病(AD)中的作用進行了系統(tǒng)性批判評估。盡管現(xiàn)有研究（主要基于臨床相關(guān)數(shù)據(jù)和動物實驗）表明類淋巴系統(tǒng)可能參與AD病理過程，但其在人類AD中的因果作用尚未明確。綜述指出，當前臨床評估類淋巴功能的方法僅能捕捉血管液體動力學的部分特征，而缺乏能夠直接測量人腦類淋巴交換的臨床適用成像技術(shù)，這嚴重阻礙了對AD人群類淋巴功能障礙的準確評估。這一技術(shù)空白同時限制了針對類淋巴系統(tǒng)的AD治療方法的開發(fā)與效果評價。
該綜述強調(diào)，需要開發(fā)更精確的人類類淋巴功能檢測手段，才能最終確定其在AD中的確切作用機制和治療潛力。
DOI：10.1126/science.adv8269
13、基于單細胞轉(zhuǎn)錄組耦合模式篩選的人類神經(jīng)元亞型編程
本研究建立了人類神經(jīng)元亞型體外編程的新范式。通過將轉(zhuǎn)錄因子過表達與發(fā)育信號通路調(diào)控相結(jié)合，并采用大規(guī)模單細胞轉(zhuǎn)錄組篩選（分析70萬個細胞），系統(tǒng)繪制了多能干細胞分化的神經(jīng)元亞型圖譜。研究發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)錄因子誘導前對神經(jīng)祖細胞進行模式化預處理，可顯著擴展神經(jīng)元多樣性，使其獲得更接近原生組織的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。該研究不僅提供了480種形態(tài)發(fā)生素信號調(diào)節(jié)的全面篩選數(shù)據(jù)，更揭示了興奮性與抑制性神經(jīng)元沿神經(jīng)管發(fā)育軸向的特異性分布規(guī)律。
這一方法為人類細胞亞型編程及神經(jīng)命運決定機制研究提供了新策略。
DOI：10.1126/science.adn6121
14、小膠質(zhì)細胞替換術(shù)阻止小鼠和人類小膠質(zhì)細胞病變進程
研究針對CSF1R相關(guān)小膠質(zhì)細胞病變（CAMP/ALSP）這一致命性神經(jīng)退行性疾病，開發(fā)了突破性治療方案。研究者首先構(gòu)建攜帶人類熱點突變的小鼠模型，通過骨髓移植介導的小膠質(zhì)細胞替換術(shù)（Mr BMT），成功用正常小膠質(zhì)細胞替代缺陷細胞并緩解病理癥狀。進一步發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)骨髓移植（tBMT）在CSF1R缺陷背景下同樣能高效完成小膠質(zhì)細胞替換。臨床轉(zhuǎn)化研究中，8例接受tBMT治療的患者在24個月隨訪期內(nèi)實現(xiàn)疾病進程完全停滯。
該研究首次證實小膠質(zhì)細胞替換術(shù)可通過糾正致病突變阻斷疾病進程，為這類難治性神經(jīng)退行性疾病提供了根治性治療策略。
DOI：10.1126/science.adr1015
15、紋狀體多巴胺傳遞的離散時空編碼機制
本研究揭示了紋狀體多巴胺能傳遞的精細調(diào)控機制。通過雙光子成像和電生理技術(shù)，發(fā)現(xiàn)間接通路棘狀投射神經(jīng)元上多巴胺釋放呈現(xiàn)高度空間特異性——稀疏激活的釋放位點僅觸發(fā)局部樹突域的D2受體響應(yīng)。研究首次證實，D2受體下游存在兩套并行但時空特性迥異的信號系統(tǒng)：膜局限的Gβγ信號快速作用于局部微域，而經(jīng)典的第二信使通路則介導更持久的全局響應(yīng)。
這種多尺度信號解碼機制使紋狀體神經(jīng)元能夠精確解析多巴胺信號的時空模式，為理解基底節(jié)依賴行為的精細調(diào)控提供了亞細胞水平的新見解。
DOI：10.1126/science.adp9833
