單細(xì)胞與空間轉(zhuǎn)錄組聯(lián)合構(gòu)建人胎肺上皮發(fā)育的時(shí)空?qǐng)D譜
題目：Early human fetal lung atlas reveals the temporal dynamics of epithelial cell plasticity
期刊：Nature Communications
IF：15.7
DOI：10.1038/s41467-024-50281-5
研究背景
肺是典型的多細(xì)胞復(fù)合器官。在早期發(fā)育階段，上皮祖細(xì)胞通過(guò)精確的分化路徑和空間定位，決定其命運(yùn)和功能。然而，人類胎肺發(fā)育機(jī)制長(zhǎng)期依賴小鼠模型推測(cè)，尚缺乏對(duì)早期人類肺部細(xì)胞構(gòu)成、發(fā)育軌跡及空間組織的系統(tǒng)理解。
本研究整合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組平臺(tái)與空間轉(zhuǎn)錄組平臺(tái)，深入解析19例人類胎肺樣本（孕周10–19）中上皮譜系的發(fā)育路徑，重點(diǎn)聚焦CFTR⁺祖細(xì)胞的譜系可塑性，并探討其受控的時(shí)空信號(hào)機(jī)制，構(gòu)建出全面的人早期胎肺細(xì)胞圖譜。
技術(shù)手段
研究共納入19例健康胎肺組織，覆蓋孕周第10周至第19周這一上皮譜系快速演化的關(guān)鍵時(shí)段。團(tuán)隊(duì)首先基于10x Genomics單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組平臺(tái)，系統(tǒng)地識(shí)別出多種細(xì)胞類型與狀態(tài)，結(jié)合軌跡算法，重建了CFTR⁺祖細(xì)胞向多類上皮細(xì)胞亞型的分化路徑。為進(jìn)一步揭示細(xì)胞譜系的空間機(jī)制，研究通過(guò)10x visium空間轉(zhuǎn)錄組平臺(tái)，對(duì)妊娠第15周與第18周的樣本進(jìn)行了分析，精準(zhǔn)定位關(guān)鍵基因在組織結(jié)構(gòu)中的表達(dá)分布，構(gòu)建出具有時(shí)間動(dòng)態(tài)與空間坐標(biāo)的人類胎肺上皮發(fā)育圖譜。
主要發(fā)現(xiàn)
1.CFTR⁺譜系祖細(xì)胞展現(xiàn)出階段可塑性
通過(guò)10x單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，研究團(tuán)隊(duì)識(shí)別出四類CFTR高表達(dá)的上皮祖細(xì)胞群體，其中一類三陽(yáng)性細(xì)胞（SCGB3A2⁺ / SFTPB⁺ / CFTR⁺），被命名為TP細(xì)胞，是連接芽尖祖細(xì)胞與多種成熟上皮細(xì)胞亞型的重要中間狀態(tài)。軌跡分析發(fā)現(xiàn)，這些CFTR⁺祖細(xì)胞具備明顯的時(shí)間依賴性發(fā)育偏好：在孕早期（GW10–13），TP細(xì)胞更傾向于分化為肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞（PNEC）；而到了GW14–18孕中期及之后，TP細(xì)胞逐步偏向生成纖毛細(xì)胞、杯狀細(xì)胞及部分基底細(xì)胞。這種譜系可塑性和時(shí)間階段性，表明CFTR⁺祖細(xì)胞不僅是肺上皮建構(gòu)的基礎(chǔ)單位，也在發(fā)育進(jìn)程中承擔(dān)著靈活響應(yīng)發(fā)育信號(hào)的“分化樞紐”角色。
CFTR⁺譜系祖細(xì)胞的發(fā)育軌跡及時(shí)間依賴性2.空間圖譜揭示譜系轉(zhuǎn)換的組織空間坐標(biāo)
在肺組織中的空間遷移路徑�？臻g定位結(jié)果顯示，NKX2-1⁺SOX9⁺CFTR⁺祖細(xì)胞主要集中在分支點(diǎn)區(qū)域，而TP細(xì)胞則富集于相鄰的莖區(qū)，提示TP細(xì)胞作為中間狀態(tài)的空間特性。TP細(xì)胞分化而來(lái)的多種成熟上皮細(xì)胞，如PNEC、纖毛細(xì)胞和杯狀細(xì)胞，則逐步沿氣道結(jié)構(gòu)向管腔近側(cè)排列，呈現(xiàn)出沿氣道軸線“遷移式展開(kāi)”的空間譜系演化模式。這一結(jié)構(gòu)和功能的對(duì)應(yīng)關(guān)系強(qiáng)化了空間坐標(biāo)在譜系命運(yùn)決策中的關(guān)鍵作用，也為精確再現(xiàn)肺的發(fā)育過(guò)程提供了解剖定位基礎(chǔ)。
上皮細(xì)胞譜系結(jié)構(gòu)與空間表達(dá)3.細(xì)胞譜系分化受時(shí)間相關(guān)信號(hào)調(diào)控
結(jié)合細(xì)胞通訊分析與空間鄰域分析，研究揭示了譜系分化背后的時(shí)間依賴性。在GW10–13階段，主要由氣道成纖維祖細(xì)胞分泌的FGF2和FGF7信號(hào)主導(dǎo)，驅(qū)動(dòng)TP細(xì)胞偏向分化為PNEC。而到了GW14–19階段，氣道平滑肌細(xì)胞開(kāi)始主導(dǎo)釋放FGF18，轉(zhuǎn)而誘導(dǎo)TP細(xì)胞向纖毛細(xì)胞譜系分化。此外，WNT和NOTCH通路在發(fā)育各階段的動(dòng)態(tài)活性變化，也進(jìn)一步證實(shí)了肺發(fā)育過(guò)程中的時(shí)間依賴性原則。揭示譜系分化是由祖細(xì)胞狀態(tài)、空間定位與時(shí)序信號(hào)三者交織調(diào)控的結(jié)果。
FGF信號(hào)驅(qū)動(dòng)TP細(xì)胞譜系命運(yùn)的調(diào)控機(jī)制4.hPSC（人類多能干細(xì)胞）模型還原譜系軌跡
研究還將hPSC分化而來(lái)的胎肺類器官模型與真實(shí)胎肺樣本進(jìn)行了比對(duì)，發(fā)現(xiàn)體外構(gòu)建的肺細(xì)胞譜系不僅成功覆蓋GW10–19多個(gè)階段的發(fā)育狀態(tài)，更在軌跡結(jié)構(gòu)與空間分布上與原始組織高度吻合。TP細(xì)胞可在類器官中穩(wěn)定分化為PNEC和纖毛細(xì)胞，軌跡走向與原始組織空間圖譜中的原型路徑基本一致。
hPSC類器官模擬胎肺發(fā)育路線文章總結(jié)
本研究以單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組與空間轉(zhuǎn)錄組聯(lián)合為核心，構(gòu)建了10–19孕周人類胎肺上皮譜系的時(shí)間軌跡與空間圖譜。研究系統(tǒng)定義了CFTR⁺多能祖細(xì)胞及TP細(xì)胞的發(fā)育潛力，明確其發(fā)育方向受到時(shí)間與空間信號(hào)的耦合調(diào)控。
該研究不僅填補(bǔ)了人類肺發(fā)育研究的空白，也為類器官構(gòu)建、疾病建模與肺組織再生研究奠定重要基礎(chǔ)，是空間組學(xué)應(yīng)用于發(fā)育生物學(xué)的代表性案例。
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