視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙(NMOSD)是一種復(fù)發(fā)性自身免疫性疾病，主要影響視神經(jīng)和脊髓。雖然視神經(jīng)脊髓炎（NMO）的發(fā)病機(jī)制涉及AQP4-IgG和補(bǔ)體途徑介導(dǎo)的損傷，但補(bǔ)體途徑的具體作用仍有待充分闡明。近期，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院楊珊珊團(tuán)隊(duì)聯(lián)合山東大學(xué)齊魯醫(yī)院林巖團(tuán)隊(duì)、中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院湯常永、王佳妮團(tuán)隊(duì)在Molecular Therapy (IF 12.0)上發(fā)表文章“CFHR2 supplementation mitigates pathologies of neuromyelitis optica by regulating complement activation”，發(fā)現(xiàn)CFHR2顯著減輕了NMO相關(guān)病變和運(yùn)動(dòng)障礙，為NMO提供了一種有希望的新治療策略。

· 維真助力 - AAV·
基因信息：CFHR2，補(bǔ)體因子H相關(guān)蛋白2
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：8周 雌性C57BL/6J小鼠
病毒產(chǎn)品：AAV2/9-GfaABC1D-CFHR2、AAV2/9-GfaABC1D-GFP
注射方式：立體定位注射 1μl
注射部位：紋狀體

結(jié)果展示
1. 星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性CFHR2過(guò)表達(dá)可緩解NMO樣病變
作者發(fā)現(xiàn)NMO患者和NMO小鼠體內(nèi)CFHR2水平均顯著降低，并可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的功能障礙，rhCFHR2可改善NMO小鼠體內(nèi)以及離體腦片中的NMO樣病變。為了探索CFHR2的潛在作用，作者將AAV2/9-GfaABC1D-CFHR2或AAV2/9-GfaABC1D-GFP注射到8周齡野生型小鼠的紋狀體中，隨后給予hsAQP4-IgG和補(bǔ)體，發(fā)現(xiàn)注射AAV-GFP不能阻止AQP4、GFAP或髓鞘的丟失，也不能抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，但AAV-CFHR2有效地減弱了AQP4、GFAP、MBP的損失，并減少的小膠質(zhì)細(xì)胞活化。此外，AAV2/9-CFHR2還降低了STAT3和NF-κB通路的活化,減少促炎因子的釋放。這些數(shù)據(jù)表明CFHR2的星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性過(guò)表達(dá)可以顯著減輕MMO樣病變和相關(guān)炎癥。

2. 工程化外泌體遞送CFHR2可改善MMO樣病變和運(yùn)動(dòng)障礙
外泌體是一種有希望應(yīng)用于臨床的納米載體，作者使用外泌體遞送CFHR2（CFHR2-Exos），發(fā)現(xiàn)CFHR2-Exos能在NMO小鼠體內(nèi)以及離體腦片中改善NMO樣病變。作者還研究了CFHR2-Exos是否可以緩解運(yùn)動(dòng)功能障礙，發(fā)現(xiàn)hsAQP4-IgG和Ctrl-Exos組小鼠表現(xiàn)出步幅長(zhǎng)度減少，表明運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)受損，但CFHR2-Exos給藥顯著改善了行為表現(xiàn)。此外與對(duì)照組相比，Ctrl-Exos小鼠在轉(zhuǎn)棒任務(wù)期間從圓柱體掉落的傾向更高，CFHR2-Exos給藥通過(guò)延長(zhǎng)小鼠從圓柱體上跌落前的平均潛伏期來(lái)改善這些運(yùn)動(dòng)障礙，并逆轉(zhuǎn)了NF-κB和STAT3信號(hào)途徑的激活。這些結(jié)果表明，CFHR2-Exos顯著改善了由hsAQP4-IgG引發(fā)的小鼠運(yùn)動(dòng)缺陷和NMO樣損傷。

實(shí)驗(yàn)結(jié)論
本研究揭示了補(bǔ)體信號(hào)及其下游效應(yīng)物在NMO中的損傷作用，確定了AAV-CFHR2和CFHR2-Exos是調(diào)節(jié)補(bǔ)體激活和減輕NMO樣病理?yè)p傷的有效策略，為NMO提供了一種有希望的治療方案。