肝細胞癌是世界上第三大致命性癌癥和第六大常見癌癥。近年來，免疫檢查點抑制劑（ICIs）在晚期HCC治療中展現(xiàn)出潛力，提高了存活率，但僅部分患者受益。越來越多的證據(jù)表明，致癌通路的激活會導(dǎo)致腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）惡化，最終引發(fā)免疫治療抵抗。2025年11月11日，香港理工大學(xué)Terence Kin Wah Lee團隊在Nature Communications（IF 15.7）上發(fā)表了題為“Wild-type KRAS activation drives evasion of interferon-mediated immunity and resistance to immunotherapy in hepatocellular carcinoma”的文章。研究揭示了野生型KRAS在免疫逃逸的小鼠肝癌中的作用，靶向野生型KRAS信號結(jié)合ICIS可能是晚期肝癌患者的一種有效治療策略。

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研究結(jié)果分享
1、野生型KRAS過表達消除c-MYC-LucOE/Tp53KO模型中的抗腫瘤T細胞反應(yīng)并促進免疫逃避
研究人員構(gòu)建了一個具有免疫活性的c-MYC-LucOE/Tp53KO 小鼠肝癌模型，模擬T細胞對腫瘤的識別與攻擊，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗腫瘤T細胞反應(yīng)未能清除所有小鼠的腫瘤細胞，20%的小鼠出現(xiàn)腫瘤，這表明部分逃避了T細胞的監(jiān)視。DIA蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示c-MYC-LucOE/Tp53KO 肝癌免疫逃避小鼠模型中致癌KRAS信號豐富，并且野生型KRAS在肝癌組織中表達上調(diào)，與不良預(yù)后有關(guān)。為了驗證KRAS信號促進免疫逃避的假設(shè)，研究人員在c-MYC-LucOE/Tp53KO 肝癌中過表達了野生型Kras。值得注意的是，所有c-MYC-lucOSOE/Tp53KO/Kras 小鼠發(fā)生的腫瘤在形態(tài)和分子特征上都顯示出肝癌的表型，表明完全逃脫了免疫監(jiān)視。進一步實驗表明，在EGF刺激下，野生型KRAS過表達通過激活EGFR/KRAS/ERK軸促進免疫逃避。

2、野生型KRAS激活通過抑制DC和T細胞向腫瘤部位的募集來促進免疫逃避
通過單細胞RNA測序比較c-MYC-lucOSOE/Tp53KO/EV 和c-MYC-lucOSOE/Tp53KO/Kras 小鼠的腫瘤免疫微環(huán)境，發(fā)現(xiàn)野生型KRAS過表達腫瘤的免疫表型發(fā)生顯著重塑，免疫抑制性髓系細胞群、抗腫瘤T細胞和自然殺傷（NK）細胞顯著減少。野生型KRAS發(fā)揮免疫抑制作用，包括下調(diào)干擾素反應(yīng)和淋巴細胞趨化性，以及抗原處理和遞呈。為了研究野生型KRAS如何調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫，跟蹤了HTVI后前兩周上述小鼠的生物發(fā)光信號和SIINFEKL特異性CD8+T細胞的變化，發(fā)現(xiàn)c-MYC-lucOSOE/Tp53KO/EV 組在第二周的生物發(fā)光信號開始減弱，表明抗腫瘤免疫應(yīng)答啟動，且可檢測到SIINFEKL特異性CD8+T細胞，進一步支持了抗原特異性反應(yīng)。與單細胞測序研究結(jié)果一致，過表達KRAS的肝臟在適應(yīng)性免疫中表現(xiàn)出嚴重的缺陷，其特征是主要的免疫抑制髓系細胞、T細胞募集受損和DC功能障礙。

3、體內(nèi)MEK1/2敲除挽救野生型KRAS介導(dǎo)的免疫抑制性腫瘤免疫微環(huán)境并增強干擾素應(yīng)答
研究人員發(fā)現(xiàn)KRAS激活抑制肝癌中干擾素誘導(dǎo)的MHC-I 表達，為了驗證MEK/ERK信號是否介導(dǎo)KRAS依賴的免疫逃避，使用CRISPR/Cas9系統(tǒng)在體內(nèi)敲除MEK1/2。HTVI后第5天，所有組的熒光素酶信號相當(dāng)；但第16天，MEK1/2敲除有效緩解KRAS介導(dǎo)的腫瘤進展。c-MYC-lucOSOE/Tp53KO/Kras/NTC 小鼠均逃脫免疫監(jiān)視，而c-MYC-lucOSOE/Tp53KO/Kras/MEKKO 組僅8只小鼠中的6只發(fā)生腫瘤，且腫瘤體積更小、結(jié)節(jié)更少。分子分析證實MEKKO腫瘤中的KRAS/MEK/ERK信號及下游分子（Ccnd1和Dusp6）被有效抑制。MEK敲除可恢復(fù)干擾素信號，上調(diào)干擾素相關(guān)基因及T細胞趨化因子Cxcl9和Cxcl10的表達。多重IHC顯示，MEKKO腫瘤中CD11c+ DC浸潤增加，且與H-2Kb-SIINFEKL表達共定位；CD8+T細胞靠近 CXCL9+CD11c+ DC，CD8+T 細胞浸潤增加，提示MEK阻斷促進DC產(chǎn)生CXCL9，從而在一定時間內(nèi)促進CD8+T細胞的募集。進一步研究發(fā)現(xiàn)在抗PD-1耐藥臨床標本和肝細胞癌模型中存在KRAS信號的激活，MRTX0902和曲美替尼聯(lián)合抗PD-1抑制c-MYC-lucOSOE/Tp53KO/Kras小鼠模型的腫瘤生長，并提高存活率。

結(jié)論
本研究強調(diào)了野生型KRAS通過抑制干擾素信號和MHC-I抗原遞呈在推動免疫逃避中的作用，并有助于抵抗抗PD-1治療，聯(lián)合靶向KRAS/ERK信號和抑制PD-1可能是一種新的治療肝癌的策略。