從疼痛到情緒，解碼關鍵藥物靶點NK1、NK2、NK3受體
速激肽受體（NKRs）是身體內(nèi)一類重要的信號接收器，主要分為NK1、NK2和NK3三種亞型。它們通過與速激肽（如Substance P）結(jié)合，廣泛參與并調(diào)控痛覺傳遞、炎癥反應、情緒波動以及胃腸道運動等多種核心生理與病理過程，它們分布各異，功能專一，已成為眾多疾病的關鍵藥物靶點。
一、NKRs的結(jié)構(gòu)
NK1、NK2和NK3受體在結(jié)構(gòu)上具有高度同源性，同屬于 G蛋白偶聯(lián)受體超家族。它們擁有共同的核心結(jié)構(gòu)特征：七次跨膜螺旋結(jié)構(gòu)、細胞外域、細胞內(nèi)域。
下圖為編碼人體NK1、NK2和NK3受體基因的示意結(jié)構(gòu)：
一、NKRs的結(jié)構(gòu)
NK1、NK2和NK3受體在結(jié)構(gòu)上具有高度同源性，同屬于 G蛋白偶聯(lián)受體超家族。它們擁有共同的核心結(jié)構(gòu)特征：七次跨膜螺旋結(jié)構(gòu)、細胞外域、細胞內(nèi)域。
下圖為編碼人體NK1、NK2和NK3受體基因的示意結(jié)構(gòu)：
二、NKRs的信號通路
NK1受體：多元通路，功能廣泛
主要通路：Gq → PLC → IP₃/DAG → Ca²⁺↑/PKC + Gs → AC → cAMP↑
特點：可同時激活Gq與Gs等多條通路，信號整合能力強。
核心功能：介導疼痛、神經(jīng)炎癥、情緒調(diào)控及嘔吐。
NK2受體：專一通路，強效收縮
主要通路：Gq → PLC → IP₃/DAG → Ca²⁺↑↑/PKC（強效）
特點：專一偶聯(lián)Gq，信號強烈且直接。
核心功能：主導外周平滑肌強力收縮，關聯(lián)哮喘與腸易激綜合征。
NK3受體：中樞通路，神經(jīng)調(diào)控
主要通路：Gq → PLC → IP₃/DAG → Ca²⁺↑/PKC（于神經(jīng)元內(nèi)）
特點：通路雖與NK2相似，但主要在中樞神經(jīng)元中激活。
核心功能：調(diào)控神經(jīng)元興奮性及神經(jīng)肽釋放，影響生殖內(nèi)分泌與精神行為。
三、NKRs的分布與功能
這三種受體在身體中的分布截然不同，功能也各司其職。
1. NK1受體
分布：最廣泛，遍布中樞（腦、脊髓）與全身外周（皮膚、血管、胃腸道、免疫細胞等）。
功能：主導痛覺傳遞、情緒調(diào)控（焦慮/抑郁）、嘔吐反射及神經(jīng)源性炎癥。
相關領域：其拮抗劑已用于止吐（如阿瑞匹坦），亦是鎮(zhèn)痛、抗抑郁藥物研發(fā)的熱點靶點。
2. NK2受體
分布：主要在外周，尤其是胃腸道、呼吸道與泌尿道的平滑��；中樞極少。
功能：強效刺激平滑肌收縮，參與內(nèi)臟痛與腸道功能紊亂（如腸易激綜合征）。
相關領域：針對該受體的藥物研究集中于哮喘、慢性咳嗽及腹瀉型腸易激綜合征。
3. NK3受體
分布：高度集中于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（腦、脊髓），外周僅零星見于子宮、血管等。
功能：調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌（如性激素釋放）、精神行為（與精神分裂相關）及血壓中樞調(diào)控。
相關領域：其拮抗劑為研發(fā)熱點，用于精神分裂癥（尤其陰性癥狀）及更年期潮熱等。
四、NKRs相關藥物研發(fā)
NK1受體：阿瑞匹坦等拮抗劑已成熟用于預防化療后嘔吐；在抑郁、疼痛領域的研發(fā)尚未成功。
NK2受體：傳統(tǒng)拮抗劑（用于哮喘、腸易激）研發(fā)有挑戰(zhàn)。最新突破是激動劑（如EB0014）在肥胖/糖尿病動物模型中顯示治療潛力。
NK3受體：拮抗劑是研發(fā)熱點，主要用于精神分裂癥（尤其陰性癥狀）和更年期潮熱。代表藥物Elinzanetant（同時阻斷NK1/NK3）已獲批用于后者。
新趨勢：研發(fā)方向正從單靶點轉(zhuǎn)向雙重/泛拮抗劑（如同時阻斷NK1/NK3或NK1/NK2/NK3），旨在協(xié)同治療哮喘等復雜疾病。
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上海格寧生物科技有限公司（ScreeNingBio）成立于2020年，位于上海市浦江高科技園，專業(yè)提供生物醫(yī)藥研發(fā)外包服務，服務內(nèi)容涵蓋小分子和大分子藥物研發(fā)早期階段的多個方面，包括功能細胞株、藥物篩選、高通量篩選、選擇性和安全性評價、體外模型開發(fā)與驗證、藥物作用機理等。
格寧生物不斷自主開發(fā)新的藥物靶點細胞株（如GPCR, Ion Channel）及各種藥物篩選模型，全力打造篩選模型豐富、實驗操作嚴謹、結(jié)果可信的藥物篩選平臺，為國內(nèi)外醫(yī)藥企業(yè)提供優(yōu)質(zhì)高效的技術(shù)服務。
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參考文獻
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- Zhang WW, Wang Y, Chu YX. Tacr3/NK3R: Beyond Their Roles in Reproduction. ACS Chem Neurosci. 2020 Oct 7;11(19):2935-2943. doi: 10.1021/acschemneuro.0c00421. Epub 2020 Sep 25. PMID: 32926772.
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