本研究深入探討了阿爾茨海默病治療藥物L(fēng)ecanemab的作用機制，揭示了其通過激活大腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞的清除功能，有效減少β-淀粉樣蛋白（Aβ）病理沉積的核心過程。論文通過結(jié)合人源小膠質(zhì)細胞異種移植模型、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)和單細胞RNA測序等先進技術(shù)，證實Lecanemab的療效依賴于其抗體Fc片段與小膠質(zhì)細胞的相互作用，從而誘導(dǎo)一系列基因表達變化，增強吞噬和降解Aβ的能力。這一發(fā)現(xiàn)不僅澄清了抗Aβ免疫療法的分子基礎(chǔ)，還為優(yōu)化阿爾茨海默病治療策略提供了關(guān)鍵理論依據(jù)。

本研究的核心發(fā)現(xiàn)由Giulia Albertini、Magdalena Zielonka等作者共同完成，論文標題為“The Alzheimer's therapeutic Lecanemab attenuates Aβ pathology by inducing an amyloid-clearing program in microglia”，于2025年11月在《Nature Neuroscience》期刊在線發(fā)表。

重要發(fā)現(xiàn)
01Lecanemab通過Fc片段激活小膠質(zhì)細胞清除Aβ蛋白
研究團隊首先構(gòu)建了AppNL-G-F Csf1rAFIRE/AFIRE轉(zhuǎn)基因小鼠模型，該模型缺乏內(nèi)源性小膠質(zhì)細胞，并通過異種移植人源小膠質(zhì)細胞模擬阿爾茨海默病病理環(huán)境。實驗中，小鼠接受為期8周的Lecanemab注射（每周10 mg/kg），結(jié)果顯示，與對照組或Fc功能缺失的Lecanemab LALA-PG變體相比，完整Lecanemab能顯著減少腦內(nèi)Aβ斑塊面積，尤其是小型斑塊。通過組織化學(xué)染色（如X-34和82E1抗體標記）和Meso Scale Discovery（MSD）酶聯(lián)免疫吸附測定，證實Lecanemab治療后，不溶性Aβ42和Aβ38水平顯著下降，而小膠質(zhì)細胞缺失的模型則無此效應(yīng)，表明小膠質(zhì)細胞是清除過程的核心執(zhí)行者。

創(chuàng)新與亮點
本研究的主要創(chuàng)新在于解決了阿爾茨海默病研究中長期存在的難題：為何小膠質(zhì)細胞在病理環(huán)境下無法有效清除Aβ斑塊。通過整合空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)與高分辨率成像技術(shù)，論文實現(xiàn)了在組織原位同時分析基因表達和病理特征，突破了傳統(tǒng)測序技術(shù)無法關(guān)聯(lián)空間信息的限制。Nova-ST平臺的應(yīng)用允許在微米級別解析斑塊周邊微環(huán)境，為理解細胞間相互作用提供了新視角。

在技術(shù)層面，研究提出的空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)方法結(jié)合免疫熒光標記，實現(xiàn)了對腦切片中Aβ斑塊和小膠質(zhì)細胞的雙重可視化，這不僅提升了數(shù)據(jù)可靠性，還為光學(xué)生物成像領(lǐng)域樹立了新標準。該技術(shù)能廣泛應(yīng)用于神經(jīng)退行性疾病的機制研究，例如帕金森病或tau蛋白病變模型，推動精準醫(yī)療發(fā)展。

從光學(xué)生物醫(yī)療價值看，本成果為阿爾茨海默病的治療優(yōu)化提供了直接依據(jù)。通過明確Fc片段的關(guān)鍵作用，未來可設(shè)計更安全的抗體藥物，例如工程化改造Fc以增強療效并減少血管源性水腫等副作用。此外，SPP1等生物標志物的識別，有望用于臨床療效監(jiān)測，加速個體化治療方案的開發(fā)。

總結(jié)與展望
本研究系統(tǒng)闡明了Lecanemab通過Fc片段激活小膠質(zhì)細胞、誘導(dǎo)Aβ清除程序的分子機制，強調(diào)了微環(huán)境重編程在神經(jīng)退行性疾病治療中的核心地位。未來工作應(yīng)進一步探索不同F(xiàn)c受體亞型的貢獻，以及抗體治療對血腦屏障和周邊免疫細胞的影響，以全面評估治療安全性。隨著空間多組學(xué)技術(shù)的成熟，這類研究有望推動阿爾茨海默病免疫療法的個性化發(fā)展，并為其他蛋白聚集相關(guān)疾病提供借鑒。

DOI:10.1038/s41593-025-02125-8.