文章背景

1型糖尿病（T1D）的發(fā)生發(fā)展通常經(jīng)歷由正常（ND）到自身抗體陽性（AAB+）到臨床確診T1D的逐級演化過程。在這一過程中，胰島β細胞的免疫攻擊與功能衰竭被視為核心病理事件，但不同階段的胰腺細胞類型是否共同參與病程推進、其基因調(diào)控網(wǎng)絡是否發(fā)生方向性重寫或偏移，尚缺乏系統(tǒng)性的空間與多組學證據(jù)。本研究通過單核多組學（snRNA+snATAC）結合CosMx SMI空間轉(zhuǎn)錄組技術，構建多階段T1D的胰腺細胞圖譜，解析驅(qū)動疾病進展的細胞類型特異性基因調(diào)控程序與信號網(wǎng)絡，并揭示潛在的致病關鍵節(jié)點與可干預靶點。

研究技術與樣本設計

本研究納入32例nPOD供體胰腺組織，覆蓋ND（n=11）、ND AAB+（n=9）、近期確診T1D（n=7）及長期T1D（n=5），采用10x單核轉(zhuǎn)錄組（snRNA-seq）與單核染色質(zhì)開放性測序（snATAC-seq）對全胰腺細胞進行表觀調(diào)控與轉(zhuǎn)錄活性聯(lián)合解析，并在部分樣本中應用單核multiome實現(xiàn)轉(zhuǎn)錄-表觀對應分析。同時對6例供體開展CosMx SMI 1k panel空間轉(zhuǎn)錄組檢測

樣本設計-樣本橫跨病程多階段，實現(xiàn)表型與空間結構隨疾病演化的連續(xù)追蹤

文章結論

1.T1D早期呈現(xiàn)空間生態(tài)位破裂，β細胞呈向高免疫暴露區(qū)域的定向遷移

在AAB+階段，SMI空間成像與snRNA聯(lián)合分析顯示，胰腺整體結構已發(fā)生空間層面的不穩(wěn)定重構：β細胞從正常胰島核心型聚集逐漸向腺泡邊緣、導管周圍及免疫細胞富集區(qū)偏移，形成穩(wěn)定的β–T細胞和β–巨噬細胞鄰域。值得注意的是，這些結構性變化發(fā)生在分泌功能顯著衰退之前，屬于可被空間檢測捕捉到的亞臨床階段早期信號，提示T1D的早期驅(qū)動因素并非首先表現(xiàn)為功能驟降，而是β細胞在空間維度上向高免疫暴露位點的選擇性富集。這一過程為潛在干預提供了早于功能指標改變的空間預警窗口。

胰腺中可及染色質(zhì)的細胞類型特異性圖譜

2.β細胞在空間暴露背景下發(fā)生免疫可見性提升與表型偏移，先于功能性衰竭出現(xiàn)

在空間生態(tài)位改變后，β細胞進入表型偏移階段：AAB+樣本中已可見抗原呈遞/干擾素通路顯著激活，同時與分泌相關基因（INS、IAPP、GLIS3）同步下降。這種免疫可見性提升與分泌穩(wěn)定性下降的雙向變化，并非在胰腺中均一發(fā)生，而是集中出現(xiàn)在免疫接觸熱點位點，與SMI所揭示的空間熱點區(qū)域一致。隨病程推進，這些局灶區(qū)域逐漸擴展為帶狀/簇狀結構，并在長期T1D階段形成區(qū)域性不可逆功能缺失帶。

T1D進展中基因表達的細胞類型特異性變化

3.空間依賴的調(diào)控網(wǎng)絡重構與身份偏移標志β細胞進入不可逆衰竭階段

T1D階段β細胞的IRF/STAT/ATF免疫驅(qū)動motif開放性增強，而維持身份與內(nèi)分泌功能的HNF1/RFX/FOXA等關鍵調(diào)控網(wǎng)絡開放性減弱。SMI進一步證實，這一調(diào)控重寫并非內(nèi)源性同步發(fā)生，而是空間依賴的：高IRF1/STAT1活性β細胞主要位于炎癥密集區(qū)、缺氧帶或腺泡邊緣鄰域，而功能保留細胞則多位于空間保護區(qū)。換言之，β細胞的命運并不是被動結果，而是由空間生態(tài)位選擇壓力推動調(diào)控網(wǎng)絡重排，最終促成不可逆細胞身份偏移，成為病程加速和結構性失能形成的關鍵決定因素。

T1D進展中胰腺細胞類型的表觀基因組變化

文章總結

本研究在多階段T1D供體胰腺中構建了整合轉(zhuǎn)錄組、表觀組與空間定位的多層級圖譜，證實T1D并非單一免疫殺傷β細胞的線性事件，而是β細胞抗原呈遞放大、外分泌協(xié)同失衡、調(diào)控網(wǎng)絡重構、功能不可逆下滑的動態(tài)系統(tǒng)過程。同時，IRF/STAT等上游調(diào)控因子與抗原呈遞/干擾素信號軸構成潛在干預靶點，AAB+階段的提前激活為早期診斷與預防性治療提供了理論依據(jù)。