精準狙擊疼痛，卻無成癮之憂：解密鎮(zhèn)痛新靶點Nav1.8
電壓門控鈉離子通道（Voltage-gated Sodium Channel, Nav）在調節(jié)膜的興奮性中扮演著關鍵的角色，通過產(chǎn)生和傳播動作電位來控制電信號。其亞型Nav1.8主要分布于外周傷害性感覺神經(jīng)元, 在神經(jīng)病理性疼痛等多種疼痛的發(fā)生與維持中發(fā)揮關鍵調控作用，是疼痛治療的高選擇性作用靶點，由于不在大腦中表達，因此不會導致成癮，有望成為阿片類鎮(zhèn)痛藥物的重要替代與輔助。
一、Nav1.8的基本結構與工作機制
a. Nav1.8通道核心亞基結構（見下圖）：由一條含四個重復結構域的多肽鏈組成。每個重復域含S1–S6六個跨膜螺旋，其中S5–S6及間隔序列構成孔道域（PD），四個選擇性濾器殘基（DEKA）用粉色標示。S1–S4構成電壓感受域（VSD），S4上的門控電荷用加號表示，S2和S3上的輔助殘基用減號表示。P：磷酸化位點；NTD：氨基端結構域；CTD：羧基端結構域；IFM基序負責快速失活。
一、Nav1.8的基本結構與工作機制
a. Nav1.8通道核心亞基結構（見下圖）：由一條含四個重復結構域的多肽鏈組成。每個重復域含S1–S6六個跨膜螺旋，其中S5–S6及間隔序列構成孔道域（PD），四個選擇性濾器殘基（DEKA）用粉色標示。S1–S4構成電壓感受域（VSD），S4上的門控電荷用加號表示，S2和S3上的輔助殘基用減號表示。P：磷酸化位點；NTD：氨基端結構域；CTD：羧基端結構域；IFM基序負責快速失活。
b. Nav1.8通道機電耦合循環(huán)：靜息時VSD位于“下位”，孔道關閉；去極化時S4門控電荷外移，VSD轉為“上位”，孔道開放；隨后經(jīng)快、慢機制失活（下圖示為一種失活構象）。
c. 外周通道特性：Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9具有不同的生物物理特性（如下圖）。
二、Nav1.8在疼痛調節(jié)中的作用
Nav1.8是感覺神經(jīng)元特異性表達的電壓門控鈉通道，在傷害性感覺神經(jīng)元中高表達，其激活閾值較高，在疼痛調節(jié)中發(fā)揮關鍵作用。
神經(jīng)病理性疼痛：神經(jīng)損傷引起Nav1.8表達與分布異常，導致神經(jīng)元自發(fā)放電和異位放電，驅動中樞敏化。Nav1.8在受損及鄰近神經(jīng)元中的表達變化與疼痛行為相關。
炎癥性疼痛：炎癥介質通過磷酸化等途徑調控Nav1.8，增加通道電流、使激活曲線向超極化方向位移，降低激活閾值，增強神經(jīng)元興奮性，參與痛覺過敏的形成。
內臟疼痛：Nav1.8在內臟傳入神經(jīng)中表達，介導TTX-R鈉電流，參與炎癥、應激及糖尿病等狀態(tài)下內臟高敏感性的形成。
冷痛感覺：Nav1.8具有低溫不敏感的慢失活特性，在低溫下仍能維持正常功能，是介導極端冷刺激信號轉導的關鍵通道。
三、Nav1.8鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)
Nav1.8獨特電生理特性使其在疼痛信號傳導中發(fā)揮關鍵作用，是非成癮性鎮(zhèn)痛藥物開發(fā)的重要靶點。下圖為代表性Nav1.8抑制劑。
Nav1.8是感覺神經(jīng)元特異性表達的電壓門控鈉通道，在傷害性感覺神經(jīng)元中高表達，其激活閾值較高，在疼痛調節(jié)中發(fā)揮關鍵作用。
神經(jīng)病理性疼痛：神經(jīng)損傷引起Nav1.8表達與分布異常，導致神經(jīng)元自發(fā)放電和異位放電，驅動中樞敏化。Nav1.8在受損及鄰近神經(jīng)元中的表達變化與疼痛行為相關。
炎癥性疼痛：炎癥介質通過磷酸化等途徑調控Nav1.8，增加通道電流、使激活曲線向超極化方向位移，降低激活閾值，增強神經(jīng)元興奮性，參與痛覺過敏的形成。
內臟疼痛：Nav1.8在內臟傳入神經(jīng)中表達，介導TTX-R鈉電流，參與炎癥、應激及糖尿病等狀態(tài)下內臟高敏感性的形成。
冷痛感覺：Nav1.8具有低溫不敏感的慢失活特性，在低溫下仍能維持正常功能，是介導極端冷刺激信號轉導的關鍵通道。
三、Nav1.8鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)
Nav1.8獨特電生理特性使其在疼痛信號傳導中發(fā)揮關鍵作用，是非成癮性鎮(zhèn)痛藥物開發(fā)的重要靶點。下圖為代表性Nav1.8抑制劑。
氨溴索(Ambroxol)：
老藥新用，1979年起作為祛痰藥上市，后被發(fā)現(xiàn)可優(yōu)先阻斷Nav1.8，在動物模型中顯示鎮(zhèn)痛效果。但因IC50處于微摩爾級，選擇性遠低于其他Nav1.8抑制劑，且III期臨床試驗未達疼痛緩解的主要終點，作為靶向Nav1.8鎮(zhèn)痛藥物的開發(fā)價值有限。
VX-548（Vertex）：
全球首個獲批上市的Nav1.8抑制劑（2025年1月獲FDA批準），用于急性疼痛治療，是近20年來首款非阿片類鎮(zhèn)痛新藥。III期臨床顯示高劑量在48 h內顯著緩解術后疼痛，但未達到優(yōu)于阿片類對照的次要終點。常見不良反應為頭痛和便秘，無成癮、呼吸抑制等阿片類典型風險。藥代動力學存在顯著性別差異，雌性大鼠口服生物利用度（96%）遠高于雄性（11%）。
PF-01247324：
高效、高選擇性的Nav1.8抑制劑，基于拉莫三嗪結構改造獲得。大鼠體內口服生物利用度高達91%，對Nav1.8的選擇性較其他鈉通道亞型超過50倍。動物模型鎮(zhèn)痛效果顯著，但開發(fā)止步于臨床前階段。
PF-04531083：
在PF-01247324基礎上優(yōu)化芳香基團和酰胺基團得到，可穿過血腦屏障，在神經(jīng)病理性疼痛模型中療效與普瑞巴林相當。I期臨床多項研究結果未公布，II期臨床因術后牙痛試驗未達主要終點而終止，推測與體內難以達到有效暴露量有關。
格寧生物相關實驗
- Wang H, Huang J, Zang J, Jin X, Yan N. Drug discovery targeting Nav1.8: Structural insights and therapeutic potential. Curr Opin Chem Biol. 2024 Dec;83:102538. doi: 10.1016/j.cbpa.2024.102538. Epub 2024 Oct 17. Erratum in: Curr Opin Chem Biol. 2025 Feb;84:102546. doi: 10.1016/j.cbpa.2024.102546. PMID: 39418835.
- WEI Zi-yi, HAN Rui, XIE Yi-ming, LI Fang, ZHANG Fan. Advances in the development of Nav1.8-targeted analgesics[J]. Acta Pharmaceutica Sinica, 2026, 61(2): 403-416. DOI: 10.16438/j.0513-4870.2025-0166
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