中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要靶點(diǎn)：孤兒受體GPR88的功能與相關(guān)疾病的介紹
GPR88是A類視紫紅質(zhì)家族孤兒G蛋白偶聯(lián)受體，主要分布于嚙齒類、靈長(zhǎng)類及人類腦內(nèi)紋狀體，在認(rèn)知、情緒、運(yùn)動(dòng)調(diào)控及基于線索的獎(jiǎng)賞學(xué)習(xí)等腦功能中發(fā)揮重要作用，已成為治療相關(guān)疾病的重要靶點(diǎn)。
一、GPR88受體結(jié)構(gòu)與信號(hào)通路
GPR88在人類的染色體區(qū)域中位于1p21.3和3G1，包含384個(gè)氨基酸，具有七個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域、一個(gè)N-糖基化位點(diǎn)及五個(gè)潛在的蛋白激酶C磷酸化位點(diǎn)。該蛋白在人與嚙齒類之間高度保守（同源性達(dá)95%）。
下圖為人類GPR88蛋白的整個(gè)氨基酸序列：
一、GPR88受體結(jié)構(gòu)與信號(hào)通路
GPR88在人類的染色體區(qū)域中位于1p21.3和3G1，包含384個(gè)氨基酸，具有七個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域、一個(gè)N-糖基化位點(diǎn)及五個(gè)潛在的蛋白激酶C磷酸化位點(diǎn)。該蛋白在人與嚙齒類之間高度保守（同源性達(dá)95%）。
下圖為人類GPR88蛋白的整個(gè)氨基酸序列：
GPR88信號(hào)通路如下圖所示：
GPR88與Gi/o蛋白偶聯(lián)，抑制腺苷酸環(huán)化酶（AC），降低 cAMP 信號(hào)水平，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一種抑制性受體。
二、GPR88受體功能與相關(guān)疾病
GPR88 是一種表達(dá)高度局限于腦內(nèi)、尤其富集于紋狀體的孤兒受體，近年來因其在神經(jīng)生物學(xué)功能及腦疾病病理機(jī)制中的重要作用而備受關(guān)注�；蚯贸娃D(zhuǎn)錄譜等研究證實(shí)，GPR88可作為涉及紋狀體的多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在藥物靶點(diǎn)，包括精神分裂癥、亨廷頓病、帕金森病、焦慮癥、雙相情感障礙、抑郁癥及藥物成癮等。
二、GPR88受體功能與相關(guān)疾病
GPR88 是一種表達(dá)高度局限于腦內(nèi)、尤其富集于紋狀體的孤兒受體，近年來因其在神經(jīng)生物學(xué)功能及腦疾病病理機(jī)制中的重要作用而備受關(guān)注�；蚯贸娃D(zhuǎn)錄譜等研究證實(shí)，GPR88可作為涉及紋狀體的多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在藥物靶點(diǎn)，包括精神分裂癥、亨廷頓病、帕金森病、焦慮癥、雙相情感障礙、抑郁癥及藥物成癮等。
精神分裂癥：
GPR88是精神分裂癥的易感基因，其敲除小鼠表現(xiàn)出驚跳反射前脈沖抑制受損、對(duì)興奮劑敏感性增高等類精神分裂癥行為，抗精神病藥物治療可逆轉(zhuǎn)這些表型。GPR88 通過調(diào)控紋狀體谷氨酸能系統(tǒng)和多巴胺能系統(tǒng)，影響中棘神經(jīng)元功能，進(jìn)而參與精神分裂癥相關(guān)行為的調(diào)節(jié)。
運(yùn)動(dòng)障礙：
GPR88 高表達(dá)于紋狀體直接和間接通路的中棘神經(jīng)元，通過調(diào)控這兩條通路參與基底節(jié)運(yùn)動(dòng)功能的調(diào)節(jié)。帕金森病和亨廷頓病中均觀察到GPR88表達(dá)水平的改變，且GPR88缺失可導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)功能異常，提示其調(diào)節(jié)劑有望改善相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙。
焦慮癥：
GPR88不僅表達(dá)于紋狀體，也在杏仁核等參與焦慮調(diào)控的腦區(qū)高表達(dá)。GPR88 缺失可顯著降低焦慮水平，提示抑制 GPR88 可能成為焦慮相關(guān)疾病的潛在治療策略。
其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病：
GPR88 表達(dá)水平在雙相情感障礙、抑郁癥及藥物成癮模型中亦發(fā)生改變，且與雙相情感障礙存在遺傳關(guān)聯(lián)。GPR88 缺失可增加酒精攝入，而激動(dòng)劑則可減少酒精的自我給藥。
三、GPR88受體相關(guān)藥物研發(fā)
由于GPR88具有重要的藥理學(xué)潛力且缺乏內(nèi)源性配體，目前研究重點(diǎn)集中于開發(fā)高效、選擇性的合成配體作為藥理探針，以闡明其生理功能及治療價(jià)值。目前已知的GPR88配體均為激動(dòng)劑，主要有2種化學(xué)型：2-PCCA和2-AMPP。
2-PCCA：
2-PCCA是首個(gè)有效的小分子 GPR88 激動(dòng)劑，通過Gi偶聯(lián)機(jī)制濃度依賴性地抑制cAMP積聚，不誘導(dǎo)鈣動(dòng)員。構(gòu)效關(guān)系研究表明，其苯胺部分為結(jié)構(gòu)修飾提供了適宜位點(diǎn)，可引入多種取代基以改善藥效并降低親脂性（如下圖）。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，2-PCCA 劑量依賴性地降低大鼠運(yùn)動(dòng)活性，并抑制甲基苯丙胺誘導(dǎo)的活動(dòng)過度，但無(wú)法阻斷其行為辨別效應(yīng)。該化合物為進(jìn)一步優(yōu)化和探測(cè) GPR88 體內(nèi)功能奠定了基礎(chǔ)。
2-AMPP：
2-AMPP代表另一類GPR88激動(dòng)劑化學(xué)型，基于其結(jié)構(gòu)衍生出的4-羥基苯甘氨酸等系列衍生物被用于評(píng)估激動(dòng)劑活性。構(gòu)效關(guān)系表明，胺基位點(diǎn)修飾可增強(qiáng)效力；酰胺帽位點(diǎn)的苯環(huán)對(duì)活性至關(guān)重要，但取代基耐受性有限。2-AMPP及其類似物為深入探索GPR88 激動(dòng)劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化及受體特異性研究提供了重要工具。
格寧生物相關(guān)實(shí)驗(yàn)
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上海格寧生物科技有限公司（ScreeNingBio）成立于2020年，位于上海市浦江高科技園，專業(yè)提供生物醫(yī)藥研發(fā)外包服務(wù)，服務(wù)內(nèi)容涵蓋小分子和大分子藥物研發(fā)早期階段的多個(gè)方面，包括功能細(xì)胞株、藥物篩選、高通量篩選、選擇性和安全性評(píng)價(jià)、體外模型開發(fā)與驗(yàn)證、藥物作用機(jī)理等。格寧生物不斷自主開發(fā)新的藥物靶點(diǎn)細(xì)胞株（如GPCR, Ion Channel）及各種藥物篩選模型，全力打造篩選模型豐富、實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)謹(jǐn)、結(jié)果可信的藥物篩選平臺(tái)，為國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥企業(yè)提供優(yōu)質(zhì)高效的技術(shù)服務(wù)。
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參考文獻(xiàn)
- Ye N, Li B, Mao Q, Wold EA, Tian S, Allen JA, Zhou J. Orphan Receptor GPR88 as an Emerging Neurotherapeutic Target. ACS Chem Neurosci. 2019 Jan 16;10(1):190-200. doi: 10.1021/acschemneuro.8b00572. Epub 2018 Dec 20. PMID: 30540906; PMCID: PMC6548324.
- Di ZENG, Han-rui SHAO, Ying-ying ZOU, Yong-hua RUAN. Research Progress of Orphan Receptor GPR88 in Related Diseases[J]. Journal of Kunming Medical University, 2021, 42(7): 137-142. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210723
- Zhao Y, Yue D, Zou Y. Orphan G Protein-Coupled Receptor GPR88: Mapping Its Significance in Central Nervous System Disorders. Mol Neurobiol. 2025 Aug;62(8):10133-10143. doi: 10.1007/s12035-025-04893-7. Epub 2025 Apr 4. PMID: 40184024.
標(biāo)簽：
GPR88
- 流式細(xì)胞術(shù)(FCM)的原理、核心組件、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)、應(yīng)用與發(fā)展方向
- 單細(xì)胞蛋白組Abseq聯(lián)合流式技術(shù)在解鎖腫瘤與感染免疫差異中的應(yīng)用
- siRNA 的簡(jiǎn)介以及調(diào)控基因的機(jī)制
- 光遺傳學(xué)的原理、關(guān)鍵要素和操作步驟
- RNA 編輯的主要技術(shù)——CRISPR/Cas13 系統(tǒng)概述
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