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組織流式細胞術量化 Aβ 病理，解析AD腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞調(diào)控網(wǎng)絡

瀏覽次數(shù)：178　發(fā)布日期：2026-3-31　來源：本站　僅供參考，謝絕轉載，否則責任自負

近三十年來，β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積作為阿爾茨海默�。ˋD）核心病理特征，始終是疾病干預的關鍵靶點，基于 Aβ 免疫的治療策略（含主動免疫與被動免疫）在多項臨床試驗中展現(xiàn)出降低腦內(nèi) Aβ 負荷、延緩認知功能衰退的潛力。利用β淀粉樣蛋白（Aβ）免疫的阿爾茨海默�。ˋD）療法在臨床試驗中已顯示出潛力。然而，免疫后AD大腦中驅動Aβ清除的機制仍不明確。這些問題嚴重制約了免疫療法的優(yōu)化與療效提升。

2025年3月，美國西北大學范伯格醫(yī)學院神經(jīng)基因組學研究中心David Gate教授團隊在nature medicine發(fā)表題為“Microglial mechanisms drive amyloid-β clearance in immunized patients with Alzheimer’s disease”文章。本研究發(fā)現(xiàn)了可增強Aβ靶向免疫療法的潛在分子靶點，為開發(fā)更有效的AD治療策略開辟了新方向。

本研究采用空間轉錄組學技術，探究主動和被動Aβ免疫對AD大腦的影響。作者將主動免疫的AD患者與未免疫的AD患者及神經(jīng)功能健康對照者進行對比，鑒定出與Aβ清除相關的獨特小膠質(zhì)細胞狀態(tài)。結合高分辨率空間轉錄組學與單細胞RNA測序技術，我們深入剖析了侖卡奈單抗（lecanemab）治療后參與Aβ清除的轉錄通路，發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細胞的應答具有空間特異性，且因腦區(qū)而異。分析結果顯示，兩種免疫方式均會導致小膠質(zhì)細胞中髓系細胞觸發(fā)受體2（TREM2）和載脂蛋白E（APOE）表達上調(diào)，且這兩種基因的表達與抗體應答及Aβ清除效率呈正相關。此外，我們證實大腦髓系細胞中的補體信號通路有助于免疫后的Aβ清除。這些發(fā)現(xiàn)為闡明調(diào)控Aβ清除的轉錄機制提供了新見解，并揭示了小膠質(zhì)細胞在免疫介導的Aβ清除中的作用。

實驗部分：
Tissue Cytometry技術在該研究中核心作用是為β淀粉樣蛋白（Aβ）相關病理分析提供精準成像支持，是連接組織形態(tài)學與分子機制研究的關鍵技術：

1. 核心應用場景：Aβ沉積的精準成像與量化

研究通過TissueFAXS 系統(tǒng)對經(jīng)H-DAB染色的腦組織切片進行成像，重點捕獲pan-Aβ（全Aβ）染色信號，為后續(xù)Aβ沉積分析提供高分辨率原始圖像。
成像對象覆蓋主動免疫（AN1792疫苗）組、被動免疫（lecanemab抗體）組、未免疫AD組（nAD）及非神經(jīng)系統(tǒng)疾病對照組（NND）的大腦額葉皮質(zhì)（FCX）、顳葉皮質(zhì)（TCX）、頂葉皮質(zhì)（PCX）和海馬體（HIPP）等關鍵腦區(qū)，確保多組學、多區(qū)域對比分析的可行性。

2. 關鍵技術價值：支撐病理量化與分子機制關聯(lián)

Aβ沉積的精準量化：通過去卷積、手動閾值設定、小顆粒干擾去除等步驟，將Aβ染色信號轉化，進而計算灰質(zhì)區(qū)域Aβ覆蓋率、不同腦區(qū)Aβ密度等量化指標，為區(qū)分“有限Aβ清除（iAD-lim）”和“廣泛Aβ清除（iAD-ext）”表型提供核心依據(jù)。
排除干擾因素：通過成像識別血管性Aβ（與腦淀粉樣血管病相關）及組織褶皺、孔洞等技術異常區(qū)域，在后續(xù)分析中排除對應空間轉錄組斑點（ST spots），確保研究數(shù)據(jù)的可靠性。

3. 與其他技術的協(xié)同：推動多維度機制解析

與空間轉錄組（ST）、單細胞RNA測序（scRNA-seq）協(xié)同：成像獲得的Aβ量化數(shù)據(jù)與ST的基因表達數(shù)據(jù)疊加，可直接關聯(lián)Aβ清除程度與microglia（小膠質(zhì)細胞）等細胞的轉錄組變化。
與免疫熒光驗證互補：成像結果為后續(xù)免疫熒光染色（如IBA1+小膠質(zhì)細胞與Aβ共定位、CD68+溶酶體結構檢測）提供靶點區(qū)域參考，進一步驗證microglia在Aβ清除中的功能作用。