在生物體內(nèi)，血管網(wǎng)絡(luò)是分布最廣泛的組織之一，負(fù)責(zé)運輸血液、養(yǎng)分和免疫細(xì)胞。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，血液的“清潔”工作主要由肝臟、脾臟等器官中的特定巨噬細(xì)胞（如庫普弗細(xì)胞）負(fù)責(zé)，而龐大的循環(huán)系統(tǒng)本身是否駐扎著專職的“免疫哨兵”長期未知。一項最新研究揭開了這個謎底，科學(xué)家們在斑馬魚和小鼠的血管內(nèi)，發(fā)現(xiàn)了一類全新的、長期駐留的巨噬細(xì)胞群體。它們像河流中的巡邏隊，時刻監(jiān)視血流，清除異物和異常細(xì)胞，并在血管內(nèi)皮受損時第一時間抵達現(xiàn)場進行“搶險維修”。這一發(fā)現(xiàn)從根本上更新了我們對血管免疫監(jiān)視和血液穩(wěn)態(tài)維持機制的認(rèn)識。

這項重要研究由Bart Weijts, Jeroen A.A. Demmers & Catherine Robin 共同完成，其研究成果以論文《Blood vessel-resident macrophages safeguard blood and vessel integrity in zebrafish》的形式，于 2026年3月在線發(fā)表于國際頂級期刊《Nature Immunology》。

重要發(fā)現(xiàn)
本研究通過一系列精巧的實驗，首次鑒定并深入探索了血管內(nèi)一類功能獨特的常駐巨噬細(xì)胞，將其命名為“血管駐留巨噬細(xì)胞”（blood vessel-resident macrophages, bMs），并系統(tǒng)闡述了其功能、起源及保守性。

為了確定這些“清道夫”的身份，研究團隊使用了多種細(xì)胞譜系報告基因斑馬魚品系進行交叉驗證。結(jié)果顯示，這些細(xì)胞不表達中性粒細(xì)胞標(biāo)記物，但全部表達巨噬細(xì)胞的特異性標(biāo)記物（如mpeg）。同時，它們也表達血管內(nèi)皮細(xì)胞的標(biāo)志物（如fli1a, kdrl）。因此，這群細(xì)胞被正式定義為bMs：一類同時表達內(nèi)皮和巨噬細(xì)胞標(biāo)記、專駐于血管腔內(nèi)的吞噬性巨噬細(xì)胞。進一步的形態(tài)學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)，bMs表面具有豐富的絲狀偽足樣突起，這些突起對于其粘附血管壁和捕捉顆粒至關(guān)重要。當(dāng)使用低劑量Latrunculin A抑制肌動蛋白聚合后，bMs的附著能力和清除異物的功能均受損。

更重要的是，bMs是血管內(nèi)皮損傷的“第一反應(yīng)者”。研究者創(chuàng)新性地在斑馬魚中應(yīng)用了一種紫外光響應(yīng)的光遺傳學(xué)工具（PhoCl2c-Bid-mClover），能夠精確定點誘導(dǎo)特定內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。成像結(jié)果顯示，在損傷發(fā)生后，bMs（fli1a+mpeg+）迅速抵達損傷部位，高效清除內(nèi)皮細(xì)胞碎片。而同樣位于組織中的巨噬細(xì)胞（fli1a-mpeg+）僅短暫在損傷處停留，中性粒細(xì)胞的響應(yīng)也較弱且?guī)缀醪煌淌伤槠�。這證明bMs在維護血管完整性方面扮演著不可替代的專職角色。

深入研究其分子機制發(fā)現(xiàn)，bMs的產(chǎn)生依賴于經(jīng)典的髓系轉(zhuǎn)錄因子Spi1b和Irf8，但不依賴于Runx1。已知造血干/祖細(xì)胞（HSPCs）通過Runx1依賴的內(nèi)皮-造血轉(zhuǎn)化產(chǎn)生。在runx1基因敲降的胚胎中，HSPCs數(shù)量顯著減少，但bMs數(shù)量正常，且bMs不表達HSPC標(biāo)志物，這明確將bMs的起源與HSPC途徑區(qū)分開來。更令人驚訝的是，bMs的產(chǎn)生和功能完全獨立于Csf1r。Csf1r是絕大多數(shù)組織巨噬細(xì)胞存活和發(fā)育所必需的關(guān)鍵受體。然而，在Csf1ra和Csf1rb雙基因敲除的斑馬魚突變體中，組織巨噬細(xì)胞幾乎完全缺失，但bMs的數(shù)量、分布和功能（包括吞噬和損傷響應(yīng)）均保持正常。蛋白質(zhì)組學(xué)和單細(xì)胞RNA測序數(shù)據(jù)也證實，bMs中檢測不到或極低水平表達Csf1r蛋白/轉(zhuǎn)錄本。這解釋了為何過去依賴Csf1r報告系統(tǒng)（如MacGreen小鼠）的研究未能發(fā)現(xiàn)此類細(xì)胞。

創(chuàng)新與亮點本研究的突破性價值，不僅在于發(fā)現(xiàn)了一個全新的細(xì)胞群體，更在于其巧妙地整合了前沿成像與分子工具，解決了以往難以窺探的體內(nèi)動態(tài)生物學(xué)難題，并為生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用打開了新視野。

首先，在技術(shù)層面，研究成功突破了對血管腔內(nèi)高速、微觀動態(tài)事件進行長時程、高精度觀測的瓶頸。通過高分辨活體成像，研究人員首次實時捕捉到免疫細(xì)胞在完整活體血管內(nèi)的巡邏、識別、吞噬全過程，以及內(nèi)皮細(xì)胞直接轉(zhuǎn)分化為巨噬細(xì)胞的驚人瞬間。這種“直播”級別的觀察能力，是理解bMs功能與起源的基礎(chǔ)。此外，光遺傳學(xué)精準(zhǔn)損傷模型的應(yīng)用，使得在復(fù)雜生命體內(nèi)實現(xiàn)對單個血管的定點、定時、定量損傷成為可能，從而清晰區(qū)分了bMs與其他免疫細(xì)胞在損傷響應(yīng)中的特異性角色。這些技術(shù)的結(jié)合，將血管免疫學(xué)研究從靜態(tài)的、離體的分析，推向了動態(tài)的、系統(tǒng)的活體解析新時代。

總結(jié)與展望
本研究開創(chuàng)性地揭示了血管內(nèi)存在著一類獨立起源、功能特化的常駐巨噬細(xì)胞（bMs），它們像忠誠的哨兵，通過持續(xù)巡邏、清除廢物和快速響應(yīng)損傷，共同捍衛(wèi)著血液質(zhì)量和血管壁的完整性。這項工作不僅為脊椎動物免疫系統(tǒng)和血管生物學(xué)添加了全新的基本組成部分，也挑戰(zhàn)了關(guān)于巨噬細(xì)胞起源和功能的傳統(tǒng)認(rèn)知。

展望未來，許多激動人心的問題有待探索：在成年生物體中，bMs是自我維持，還是持續(xù)由內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化新生？它們在不同器官的血管中是否具有異質(zhì)性？bMs的功能失調(diào)是否會直接導(dǎo)致或加劇某些人類疾病，如血管炎、彌漫性血管內(nèi)凝血或某些貧血癥？針對bMs進行工程化改造，能否創(chuàng)造出新型的“活體治療細(xì)胞”？對這些問題的深入探究，將繼續(xù)依賴并推動活體成像、單細(xì)胞組學(xué)等技術(shù)的發(fā)展，并有望最終將這一基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為守護人類血管健康的新策略。

DOI:10.1038/s41590-026-02481-y.