氟化修飾D-肽放射性藥物聯(lián)合免疫檢查點阻斷療法的協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)研究
研究背景
放射藥物療法（RPT）通過與免疫檢查點阻斷（ICB）聯(lián)合應(yīng)用，有望重塑腫瘤免疫微環(huán)境，將免疫學上“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤，從而增強ICB療效。然而，現(xiàn)有放射性藥物普遍存在腫瘤攝取不足和滯留時間有限的問題，制約了其激活局部及全身抗腫瘤免疫的能力。D-肽因其對蛋白酶降解的高抗性，在體內(nèi)穩(wěn)定性方面具有天然優(yōu)勢，但如何進一步提升其腫瘤靶向性和滯留時間，仍是該領(lǐng)域亟待解決的關(guān)鍵科學問題。
研究策略與分子優(yōu)化
中國醫(yī)學科學院藥物研究所胡寬/王銳院士團隊聯(lián)合天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院戴東教授團隊、南京市第一醫(yī)院王峰教授團隊，在前期D-肽放射配體[⁶⁸Ga]DPA的基礎(chǔ)上，引入氟化氨基酸修飾策略。氟原子具有強電負性及形成穩(wěn)定氫鍵的特性，將其引入氨基酸側(cè)鏈可在維持肽鏈整體構(gòu)象的前提下增強肽與靶蛋白的相互作用，并延長體內(nèi)循環(huán)時間。
研究團隊首先通過D-丙氨酸掃描確定影響靶向結(jié)合的關(guān)鍵殘基，隨后在D-苯丙氨酸位點引入不同數(shù)量和類型的氟原子，構(gòu)建了系列氟化D-肽分子。經(jīng)流式細胞術(shù)、共聚焦顯微成像及表面等離子體共振（SPR）分析篩選，含多氟修飾的D3-6分子表現(xiàn)出最優(yōu)的細胞攝取能力，與PD-L1蛋白的結(jié)合親和力（K_D）達0.051 nM。
臨床前及臨床評價
在A375-PD-L1荷瘤小鼠模型中，[⁶⁸Ga]D3-6的PET/CT顯像顯示，腫瘤攝取隨時間推移持續(xù)上升，注射后4小時達22.43 ± 1.63 %ID/g，呈現(xiàn)顯著的腫瘤滯留延長特征。與此同時，該分子在肝臟、心臟、腎臟等非靶器官的蓄積未見顯著增加。
圖為光儀小動物活體熒光成像系統(tǒng)拍攝的A375-PD-L1荷瘤小鼠模型熒光成像圖（補充圖S32）
在包含5例不同類型癌癥患者（肺癌、黑色素瘤、食管癌、前列腺癌）的初步臨床研究中，[⁶⁸Ga]D3-6 PET/CT對轉(zhuǎn)移灶的檢出率達100%（9/9），而[⁶⁸Ga]DPA的檢出率為20%（1/5），表明其具備良好的多癌種顯像能力。
協(xié)同治療與免疫機制
在雙側(cè)4T1荷瘤小鼠模型中，[¹⁷⁷Lu]D3-6聯(lián)合抗PD-1治療表現(xiàn)出顯著的協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。僅對原發(fā)灶進行局部注射后，未受照射的遠端腫瘤亦受到明顯抑制，顯示出遠隔效應(yīng)的激活。
流式細胞術(shù)分析顯示，聯(lián)合治療組遠端腫瘤中CD8+細胞毒性T淋巴細胞比例顯著升高，效應(yīng)分子IFN-γ表達上調(diào)，耗竭標志物（TOX、PD-1）表達下降；同時，抗原提呈細胞（cDC1）及M1型巨噬細胞比例增加，表明腫瘤微環(huán)境由免疫抑制狀態(tài)向免疫活化狀態(tài)轉(zhuǎn)變。類似的變化亦在脾臟及引流淋巴結(jié)等系統(tǒng)性免疫器官中觀察到，提示[¹⁷⁷Lu]D3-6能夠有效激發(fā)全身性抗腫瘤免疫應(yīng)答。
研究結(jié)論與意義
本研究系統(tǒng)驗證了氟化D-氨基酸修飾在提升D-肽放射性藥物腫瘤靶向性與滯留時間方面的有效性。所開發(fā)的[⁶⁸Ga]/[¹⁷⁷Lu]D3-6分子兼具優(yōu)良的體內(nèi)穩(wěn)定性和靶向性能，在臨床前模型及初步臨床研究中展現(xiàn)出診療一體化潛力。其與抗PD-1免疫治療聯(lián)用時，能夠有效激活全身抗腫瘤免疫，實現(xiàn)對遠端未照射腫瘤的協(xié)同抑制。該研究為PD-L1靶向放射性診療藥物的優(yōu)化設(shè)計提供了新的策略，并為RPT與ICB聯(lián)合療法的臨床應(yīng)用奠定了實驗基礎(chǔ)。
文章信息
發(fā)表期刊：Journal for ImmunoTherapy of Cancer
影響因子：10.6（期刊網(wǎng)站官方數(shù)據(jù)，截止至2026年4月）
研究團隊：胡寬/王銳院士團隊、戴東教授團隊、王峰教授團隊
DOI：10.1136/jitc-2025-013732
本文由光儀生物解讀，我們很榮幸能為該項研究提供小動物活體成像系統(tǒng)，為此研究中CY5標記肽的體內(nèi)分布及腫瘤靶向性評價提供了技術(shù)支持，助力氟化D-肽放射性藥物的可視化篩選與驗證。
