膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是最致命的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤，其腫瘤微環(huán)境（TME）具有強免疫抑制性，缺乏有效腫瘤特異性細胞毒性T淋巴細胞（CTLs），現(xiàn)有免疫治療響應(yīng)率低。硬腦膜作為CNS免疫監(jiān)視的關(guān)鍵界面，其在GBM抗腫瘤免疫中的作用及調(diào)控機制尚未明確，亟須開發(fā)靶向腦膜免疫的治療策略。2026年2月4日，中山大學附屬第一醫(yī)院張弩教授、北京大學白凡教授共同通訊在國際頂尖學術(shù)期刊Cell（IF 42.5）在線發(fā)表題為“Meningeal blood vessel blockage enhances anti-glioblastoma immunity”的研究論文。研究表明腦膜血管阻斷有效地抑制了GBM在小鼠模型中的進展。在臨床前模型中，該手術(shù)通過選擇性擴增硬腦膜駐留邊界相關(guān)巨噬細胞（rBAM）——這類細胞具有增強的抗原提呈功能且可高效激活T細胞——從而強化抗腫瘤免疫。該研究提出了一種通過手術(shù)干預增強GBM免疫治療的新策略。

· 維真助力 - AAV·

病毒產(chǎn)品：rAAV9-CD206-EGFP-CD86shRNA（2.54×10^13 VG/mL）;rAAV9-CD206-EGFP-CD80shRNA（2.42×10^13 VG/mL）;rAAV9-CD206-EGFP-Scramble-shRNA（2.32×10^13 VG/mL）;

實驗動物：C57BL/6 小鼠

注射方式及靶向細胞：硬膜外注射，靶向邊界相關(guān)巨噬細胞

注射體積：10μL

研究結(jié)果

1、腦膜血管閉塞（MBB）增強GBM微環(huán)境中的抗腫瘤免疫作用

研究團隊利用硬腦膜與腦實質(zhì)血管供血分離的解剖特點，通過雙側(cè)頸外動脈結(jié)扎構(gòu)建MBB模型。評估發(fā)現(xiàn)MBB特異性調(diào)節(jié)硬腦膜血管系統(tǒng)，而不會對大腦或系統(tǒng)免疫細胞亞群的血液供應(yīng)和功能產(chǎn)生顯著影響。研究團隊在多種GBM模型中驗證了MBB的療效，但其在免疫缺陷小鼠中無效，表明MBB是一種通過免疫依賴機制對抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的有效策略。為了闡明MBB在GBM TME中的免疫調(diào)節(jié)作用，研究人員對腫瘤組織進行了scRNA-seq測序分析，MBB組T細胞活化和增殖的正向調(diào)節(jié)通路顯著富集。MBB組CD8+T細胞中細胞因子生成（如Il2rg、Il2rb、Il9r等）增強、細胞毒性（如Gzmb、Prf1、Ifng等）增強以及T細胞受體（TCR）信號傳導（如Cd3e、Cd3g、Lck等）增強，同時伴隨著耗竭標志物（如 Havcr2、Pdcd1、Lag3 等）表達增加，表明MBB可能增強對免疫檢查點療法的反應(yīng)性。此外，MBB還能誘導腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）向促炎表型轉(zhuǎn)化，提升抗腫瘤免疫應(yīng)答。以上結(jié)果表明，MBB可以通過恢復抗腫瘤T細胞反應(yīng)和減弱TAMs的免疫抑制表型來逆轉(zhuǎn)GBM的“免疫排斥”腫瘤微環(huán)境。

圖1. MBB增強GBM微環(huán)境中的抗腫瘤免疫作用

2、硬腦膜組織駐留型巨噬細胞（rBAM）是核心免疫效應(yīng)細胞

研究人員對來自無腫瘤對照組、荷瘤對照組和荷瘤MBB治療組的小鼠硬腦膜樣本進行了scRNA-seq分析，鑒定出兩種巨噬細胞亞群：組織駐留型巨噬細胞（rBAM）和循環(huán)來源巨噬細胞（cBAM）。通過免疫熒光檢測，在人樣本中觀察到硬腦膜rBAM比例與腫瘤內(nèi) CD8+ T細胞數(shù)量呈正相關(guān)，強調(diào)了rBAM在形成抗腫瘤T細胞免疫中的作用。研究人員進一步探究了rBAM和cBAM對實質(zhì)性腫瘤發(fā)生的不同反應(yīng)的分子機制，發(fā)現(xiàn)rBAM特異性高表達新生兒Fc受體（FcRn），在GBM患者腦脊液中存在大量腫瘤相關(guān)抗體免疫復合物（ICs）。當暴露于ICs時，來自非荷瘤小鼠的rBAM與cBAM相比顯示出顯著增強的T細胞激發(fā)能力，使用FcRn特異性抑制劑或突變型ICs阻斷此通路可消除這一效應(yīng)，表明FcRn是調(diào)節(jié)rBAM對ICs反應(yīng)的關(guān)鍵決定因素。這些發(fā)現(xiàn)確立了FcRn介導的IC識別是rBAM在腫瘤發(fā)生過程中高效激活T細胞免疫的核心機制。

圖2. FcRN是rBAM增強腫瘤監(jiān)測的關(guān)鍵因素

3、MBB 通過限制cBAM對CSF-1的消耗并創(chuàng)造富含CSF-1的微環(huán)境來擴增 rBAM

接下來，研究人員探索了MBB如何增強腦膜免疫功能。小鼠硬腦膜的整體IF染色顯示，MBB導致rBAM數(shù)量顯著增加，而cBAM數(shù)量減少。MBB通過抑制cBAM的募集，創(chuàng)造了一個富含CSF-1的環(huán)境，從而推動了代償性rBAM的增殖。進一步探究MBB是否影響rBAM和cBAM的功能，scRNA-seq顯示MBB增強了rBAM亞群的免疫活性和新抗原攝取能力，在cBAM亞群中也觀察到了類似的轉(zhuǎn)錄變化。MBB增強了兩個BAM亞群的功能，但MBB后cBAM的來源被阻斷，其數(shù)量因無法被補充而逐漸減少，MBB主要通過rBAM發(fā)揮作用。機制研究發(fā)現(xiàn)，MBB通過擴大rBAM群體和增強其抗原提呈功能發(fā)揮作用。

圖3. MBB通過限制cBAM對CSF-1的消耗并創(chuàng)造富含CSF-1的微環(huán)境來擴展rBAM

4、MBB通過硬腦膜-CSF-TME軸增強抗腫瘤T細胞免疫

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，硬腦膜可以接觸含有腦實質(zhì)衍生抗原的腦脊液和巡邏的T細胞，為直接觀察體內(nèi)抗原攝取過程提供了獨特的研究窗口。研究人員通過利用多種體內(nèi)模型及多光子成像等實驗手段，證實硬腦膜rBAM作為關(guān)鍵的抗原呈遞細胞，從CSF中捕獲腫瘤抗原并將其呈遞給巡邏T細胞，從而啟動T細胞活化和向TME浸潤的級聯(lián)反應(yīng)。MBB通過調(diào)節(jié)rBAM的數(shù)量及功能，增強了硬腦膜-CSF-TME軸上的相互作用，從而引發(fā)更強的抗腫瘤反應(yīng)。為了確定rBAM是MBB抗腫瘤效應(yīng)的主要細胞效應(yīng)因子，研究人員引入了LYVE1-DTR小鼠。與對照組相比，選擇性去除rBAM顯著降低了MBB的治療和免疫刺激作用，表明rBAM是MBB誘導的抗腫瘤免疫反應(yīng)的必要介質(zhì)。為了測試BAM-T細胞相互作用的要求，在C57BL/6小鼠體內(nèi)使用rAAV9-CD206-shCD80/86誘導BAMs中共刺激分子CD80/86的特異性下調(diào)，發(fā)現(xiàn)MBB的療效顯著減弱。以上發(fā)現(xiàn)支持BAMs和T細胞之間的相互作用對于MBB的抗腫瘤作用是必不可少的。

圖4. MBB通過硬腦膜-CSF-TME軸增強抗腫瘤T細胞免疫

結(jié)論

本研究通過揭示硬腦膜作為一個能夠影響實質(zhì)性腫瘤控制的動態(tài)免疫界面，擴大了對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤免疫學的理解。通過將腦膜定位為治療靶點，這項研究為開發(fā)針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥的間隔性免疫療法開辟了替代途徑。