精準診療的抗癌藥物靶點GRPR（BB2）關聯(lián)疾病及相關藥物研發(fā)
胃泌素釋放肽受體（Gastrin releasing peptide receptor，GRPR）屬于G蛋白偶聯(lián)受體中的蛙皮素受體家族，廣泛表達于中樞神經系統(tǒng)及外周組織，參與多種生理和病理過程的調控，其內源性配體為胃泌素釋放肽（GRP）。GRPR在乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌和中樞神經系統(tǒng)腫瘤等多種癌癥中呈現(xiàn)異常高表達，因而在腫瘤的診斷與治療中顯示出重要的應用潛力，尤其在腫瘤精準診斷與靶向治療領域具有廣闊的應用前景。
GRPR受體結構與信號通路
GRPR受體可通過結合GRP配體，參與多種生物學功能的調控。GRP/GRPR信號通路參與多種疾病的病理生理過程，包括炎癥性疾病、心血管疾病、神經系統(tǒng)疾病以及各類癌癥，涉及多種信號通路。具體如下圖所示。
GRPR受體結構與信號通路
GRPR受體可通過結合GRP配體，參與多種生物學功能的調控。GRP/GRPR信號通路參與多種疾病的病理生理過程，包括炎癥性疾病、心血管疾病、神經系統(tǒng)疾病以及各類癌癥，涉及多種信號通路。具體如下圖所示。
GRPR激活后，主要通過以下幾種信號通路發(fā)揮作用：
PI3K/AKT通路：主要與細胞生存和增殖相關
MAPK通路：參與調控細胞的生長、分化和凋亡
鈣離子信號通路：通過增加細胞內鈣離子濃度，影響細胞的收縮和分泌功能
這些信號通路的激活不僅對維持正常細胞功能至關重要，也在多種疾病的發(fā)生發(fā)展中起著關鍵作用。
GRPR受體功能與關聯(lián)疾病
GRP/GRPR信號通路與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關，主要參與炎癥性疾病、心血管疾病、神經系統(tǒng)疾病、腎臟疾病以及各類癌癥的病理過程，且在每一大類疾病中，還涉及諸多具體的病種，如下圖。
PI3K/AKT通路：主要與細胞生存和增殖相關
MAPK通路：參與調控細胞的生長、分化和凋亡
鈣離子信號通路：通過增加細胞內鈣離子濃度，影響細胞的收縮和分泌功能
這些信號通路的激活不僅對維持正常細胞功能至關重要，也在多種疾病的發(fā)生發(fā)展中起著關鍵作用。
GRPR受體功能與關聯(lián)疾病
GRP/GRPR信號通路與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關，主要參與炎癥性疾病、心血管疾病、神經系統(tǒng)疾病、腎臟疾病以及各類癌癥的病理過程，且在每一大類疾病中，還涉及諸多具體的病種，如下圖。
炎癥性疾病
GRP/GRPR信號通路在炎癥性疾病如膿毒癥、急性肺損傷、類風濕性關節(jié)炎及結腸炎中起關鍵作用，是潛在的治療靶點。
該通路通過介導中性粒細胞趨化參與炎癥反應：GRPR激活后通過G蛋白βγ亞基觸發(fā)下游PI3K、PKC和MAPK等通路，促進細胞遷移。GRP還可刺激巨噬細胞/單核細胞釋放TNF-α和趨化因子，并在炎癥早期顯著招募中性粒細胞。
此外，GRP作為神經肽可通過NF-κB通路上調ICAM-1/VCAM-1，調控內皮炎癥。目前其調控機制復雜，尚需進一步研究。
心血管疾病
GRP/GRPR信號通路在心血管疾病中主要通過介導血管內皮功能障礙、平滑肌細胞增殖與遷移以及血管鈣化等過程，促進動脈粥樣硬化的發(fā)展。
GRP/GRPR信號通路可激活ERK1/2、MAPK和AKT等通路，上調ICAM-1和VCAM-1等黏附分子表達，增強白細胞與內皮的黏附，并參與慢性腎病相關的血管鈣化病理過程，具體如下圖。
研究表明，抑制GRP可有效減輕磷酸鹽誘導的血管鈣化。因此，GRP/GRPR系統(tǒng)通過多途徑參與心血管疾病的炎癥反應和血管重塑，是其重要的調控因子。
神經系統(tǒng)功能與疾病
GRP/GRPR介導的信號通路在中樞神經系統(tǒng)功能調控中具有重要作用，參與調節(jié)情緒反應、社會行為、記憶及進食等活動。該信號通路的表達或功能異�？赡芘c多種神經系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展相關，包括焦慮癥、自閉癥、神經退行性記憶障礙以及腦腫瘤等。
神經系統(tǒng)功能與疾病
GRP/GRPR介導的信號通路在中樞神經系統(tǒng)功能調控中具有重要作用，參與調節(jié)情緒反應、社會行為、記憶及進食等活動。該信號通路的表達或功能異�？赡芘c多種神經系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展相關，包括焦慮癥、自閉癥、神經退行性記憶障礙以及腦腫瘤等。
上圖為神經系統(tǒng)疾病中的GRP/GRPR信號傳導。不同的神經系統(tǒng)疾病，如瘙癢、記憶障礙、帕金森氏癥和阿爾茨海默氏癥，都會受到GRP/GRPR不同程度的調節(jié)。
GRP/GRPR信號通路在多種癌癥中的作用
GRP/GRPR信號通路在多種癌癥中被激活，并通過自分泌循環(huán)促進腫瘤生長。下圖為GRP/GRPR 調節(jié)的途徑和腫瘤形成的關鍵因素。
GRP/GRPR信號通路在多種癌癥中的作用
GRP/GRPR信號通路在多種癌癥中被激活，并通過自分泌循環(huán)促進腫瘤生長。下圖為GRP/GRPR 調節(jié)的途徑和腫瘤形成的關鍵因素。
GRPR相關藥物研發(fā)
格寧生物相關實驗
參考文獻
- Sun HL, Ma QY, Bian HG, Meng XM, Jin J. Novel insight on GRP/GRPR axis in diseases. Biomed Pharmacother. 2023 May;161:114497. doi: 10.1016/j.biopha.2023.114497. Epub 2023 Mar 16. PMID: 36933382.
- Czepielewski RS, Porto BN, Rizzo LB, Roesler R, Abujamra AL, Pinto LG, Schwartsmann G, Cunha Fde Q, Bonorino C. Gastrin-releasing peptide receptor (GRPR) mediates chemotaxis in neutrophils. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Jan 10;109(2):547-52. doi: 10.1073/pnas.1110996109. Epub 2011 Dec 27. PMID: 22203955; PMCID: PMC3258617.
- D'Onofrio A, Engelbrecht S, Läppchen T, Rominger A, Gourni E. GRPR-targeting radiotheranostics for breast cancer management. Front Med (Lausanne). 2023 Nov 3;10:1250799. doi: 10.3389/fmed.2023.1250799. PMID: 38020178; PMCID: PMC10657217.
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