空間轉(zhuǎn)錄組助力揭示脂肪肝相關(guān)肝癌中的免疫抑制和微環(huán)境重塑
題目：Targeting Treg–fibroblast interaction to enhance immunotherapy in steatotic liver disease-related hepatocellular carcinoma
期刊：Gut
IF：25.8
DOI：10.1136/gutjnl-2025-335084
研究背景
脂肪相關(guān)肝細胞癌（SLD-HCC）作為全球性的健康難題，其腫瘤微環(huán)境（TME）展現(xiàn)出獨特的代謝與免疫適應(yīng)特性。SLD-HCC不僅引發(fā)免疫抑制，還會影響免疫療法的治療效果。盡管近年來免疫療法在肝癌治療中取得了顯著進展，但SLD-HCC的應(yīng)答率依然偏低。已有研究指出，SLD-HCC中調(diào)控性T細胞（Tregs）和癌相關(guān)纖維母細胞（CAFs）之間的交互起著重要作用，但相關(guān)機制尚未得到充分的解釋。本研究通過整合單細胞轉(zhuǎn)錄組（10x Genomics）及兩種空間轉(zhuǎn)錄組平臺（Visium和CosMx SMI），系統(tǒng)揭示了SLD-HCC TME的演化軌跡，深入探討了免疫監(jiān)視逐漸失效及腫瘤微環(huán)境重塑的過程，為突破免疫療法抑制提供了新的思路。
實驗設(shè)計與技術(shù)手段
本研究納入了22例SLD-HCC和31例非SLD-HCC患者的樣本，采用多組學(xué)方法深入探討腫瘤微環(huán)境（TME）的特征。研究重點依托以下技術(shù)手段：
單細胞轉(zhuǎn)錄組(10x Genomics)：分析患者的腫瘤和非腫瘤組織樣本，揭示不同細胞類型之間的互作關(guān)系，幫助理解腫瘤微環(huán)境中的免疫和代謝特征。
空間轉(zhuǎn)錄組(Visium)：對腫瘤組織進行空間轉(zhuǎn)錄組分析，描繪腫瘤邊緣等關(guān)鍵位置的細胞分布及其分子特征，為揭示腫瘤微環(huán)境的空間差異提供關(guān)鍵線索。
空間轉(zhuǎn)錄組(CosMx SMI)：通過高分辨率的單細胞空間轉(zhuǎn)錄組，探索腫瘤微環(huán)境中細胞的鄰域關(guān)系，進一步細化免疫抑制機制的局部特征。
多種技術(shù)手段協(xié)同作用，揭示了SLD-HCC的細胞異質(zhì)性和空間組織特征，并通過CyTOF、多重免疫熒光和小鼠模型進行驗證，增強了研究的全面性和可靠性。
主要發(fā)現(xiàn)
1.單細胞轉(zhuǎn)錄組揭示免疫和脂質(zhì)代謝通路的顯著變化
通過scRNA-seq分析，發(fā)現(xiàn)SLD-HCC中調(diào)控性T細胞（Tregs）、癌相關(guān)纖維母細胞（CAFs）和內(nèi)皮細胞（ECs）等細胞類型顯著上調(diào)了脂質(zhì)代謝相關(guān)基因（如APOA2和FABP1），同時Tregs下調(diào)了抗原呈遞基因（HLA-DRB5）和激活標志物（IL2RA），而CD8+ T細胞則表現(xiàn)出毒性基因（CST7）的下調(diào)。這些變化表明，高脂腫瘤微環(huán)境驅(qū)動了細胞的代謝適應(yīng)，從而引發(fā)整體免疫抑制狀態(tài)。
單細胞轉(zhuǎn)錄組揭示SLD-HCC TME的脂質(zhì)代謝與免疫變化2.Visium空間轉(zhuǎn)錄組描繪Treg-CAF簇的空間組織特征
Visium數(shù)據(jù)顯示，在SLD-HCC的腫瘤邊緣，免疫細胞與纖維母細胞高度共定位，形成了一個免疫抑制的微環(huán)境區(qū)域。進一步的解卷積分析發(fā)現(xiàn)Treg-CAF簇顯著富集.。同時， TNFSF14–TNFRSF14（腫瘤壞死因子超家族成員與其受體）的交互強度增強，進一步推動了腫瘤細胞的免疫逃逸。
Visium空間轉(zhuǎn)錄組解析SLD-HCC邊緣Treg-CAF簇3.CosMx SMI空間轉(zhuǎn)錄組揭示Treg-CAF交互驅(qū)動免疫療法抵抗
通過CosMx SMI分析發(fā)現(xiàn)，SLD-HCC中Tregs與CAFs呈現(xiàn)出顯著的鄰域富集（涉及25種細胞類型），并伴隨HLA-E（人類白細胞抗原E，抑制免疫細胞活性）等抑制分子的上調(diào)。結(jié)合細胞通訊分析，發(fā)現(xiàn)TNFSF14-TNFRSF14軸在早期前體階段已啟動激活，與CD8+ T細胞的耗竭以及Tregs的積累密切相關(guān)，從而加劇了腫瘤對免疫療法的抵抗。
CosMx SMI描繪SLD-HCC Treg-CAF免疫抑制網(wǎng)絡(luò)4.構(gòu)建免疫演化模型并驗證治療潛力
單細胞和空間轉(zhuǎn)錄組共同勾勒出SLD-HCC從免疫監(jiān)視向免疫抑制轉(zhuǎn)變的連續(xù)路徑。驗證實驗表明，在高脂飲食誘導(dǎo)的HCC小鼠模型中，阻斷TNFRSF14不僅減少了Tregs，還提升了活性CD8+和記憶CD4+ T細胞的水平，并與anti-PD-1（抗PD-1免疫檢查點抑制劑）療法產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，最終縮小腫瘤體積。研究證實了該信號軸作為免疫療法抵抗的關(guān)鍵驅(qū)動因素。
小鼠模型驗證TNFRSF14阻斷與anti-PD-1協(xié)同療效文章總結(jié)
本研究利用scRNA-seq和Visium/CosMx空間轉(zhuǎn)錄組平臺，全面繪制了SLD-HCC腫瘤微環(huán)境（TME）的分子圖譜。研究發(fā)現(xiàn)，高脂環(huán)境促進了Tregs和CAFs的脂質(zhì)代謝適應(yīng)，而TNFSF14-TNFRSF14信號軸通過空間組織形成免疫抑制微環(huán)境區(qū)域，從而加劇了免疫療法抵抗�；谶@些發(fā)現(xiàn)，研究提出了“免疫監(jiān)視→免疫抑制→免疫逃逸”的演化模型，為SLD-HCC的早期干預(yù)和免疫療法開發(fā)提供了重要的分子靶點和理論支持。
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