空間多組學(xué)助力預(yù)測非小細胞肺癌的免疫治療反應(yīng)
題目：Spatial signatures for predicting immunotherapy outcomes using multi-omics in non-small cell lung cancer
期刊：Nature Genetics
IF：29
DOI：10.1038/s41588-025-02351-7
01 研究背景
非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要類型，晚期患者通常預(yù)后較差。免疫治療已成為晚期NSCLC的標準一線治療方案，通過抑制PD-1/PD-L1通路激活患者免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細胞。然而，在臨床實踐中，只有約20-40%的患者能從中獲得長期益處。即使腫瘤細胞表面PD-L1蛋白表達水平較高，也有相當(dāng)數(shù)量的患者會出現(xiàn)初始耐藥，表明僅用單一分子標志物來預(yù)測治療效果是不足夠的。
為了應(yīng)對這一問題，研究團隊利用空間蛋白組平臺（PCF-CODEX）結(jié)合空間轉(zhuǎn)錄組平臺（GeoMx DSP），對234名接受PD-1/PD-L1免疫治療的晚期NSCLC患者進行了分析。通過空間多組學(xué)方法探討免疫治療的效果，以及腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）中細胞和基因的空間分布關(guān)系。該研究建立了從空間細胞類型到基因特征的預(yù)測模型，并在獨立隊列中證實其可以有效預(yù)測患者的無進展生存期（PFS）。
02 實驗設(shè)計與技術(shù)手段
本研究納入了234例晚期NSCLC患者的樣本，患者均接受了PD-1/PD-L1免疫治療。
67例患者樣本采用PCF-CODEX空間蛋白組平臺進行多重抗體染色，解析多種主要細胞類型的空間分布和相互作用，以及腫瘤微環(huán)境的空間組織模式；
131例患者樣本采用GeoMx DSP Whole Transcriptome Atlas空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)平臺進行空間轉(zhuǎn)錄組測序，利用熒光標記定義細胞，每個患者選取1-4個AOI，從而實現(xiàn)對腫瘤區(qū)與基質(zhì)區(qū)的的特異性捕獲和空間全轉(zhuǎn)錄組分析。
再利用空間多組學(xué)數(shù)據(jù)構(gòu)建預(yù)測模型，實現(xiàn)對NSCLC患者無進展生存期（PFS）的精準分層與預(yù)后評估。
03 主要發(fā)現(xiàn)
1、免疫反應(yīng)的雙重細胞特征
利用空間蛋白組數(shù)據(jù)，研究團隊對患者腫瘤組織中的多種細胞類型進行分析，識別出兩類與免疫治療結(jié)局密切相關(guān)的空間細胞組合。一種是“抗藥性生態(tài)位”，主要由增殖型腫瘤細胞、粒細胞及血管內(nèi)皮細胞構(gòu)成，集中分布于腫瘤區(qū)域，該組合的高比例與患者較短的無進展生存期（PFS）顯著相關(guān)，提示腫瘤的高增殖狀態(tài)和炎性血管化微環(huán)境共同促進免疫逃逸。另一種是“應(yīng)答性生態(tài)位”，主要由M1/M2型巨噬細胞與CD4⁺ T細胞構(gòu)成，富集于基質(zhì)區(qū)，其增加與更長的PFS顯著相關(guān)，表明免疫支持性基質(zhì)有助于激發(fā)有效的抗腫瘤反應(yīng)。
腫瘤區(qū)與基質(zhì)區(qū)細胞類型組成及與PFS的相關(guān)性2、免疫微環(huán)境中的細胞分布規(guī)律
進一步分析患者在不同免疫狀態(tài)下的細胞互作規(guī)律。結(jié)果顯示，在進展患者中，“抗藥性生態(tài)位”更常見，其中B細胞和樹突狀細胞（DC）的富集交互與疾病進展顯著相關(guān)，提示促腫瘤微環(huán)境；而在非進展患者中“應(yīng)答性生態(tài)位”占主導(dǎo)地位，M2巨噬細胞與CD4⁺/CD8⁺ T細胞的交互顯著增強，支持其免疫調(diào)控的作用。該發(fā)現(xiàn)進一步證實，免疫治療反應(yīng)不僅取決于細胞類型比例，還與腫瘤微環(huán)境中特定細胞生態(tài)位的形成及其交互強度密切相關(guān)。
細胞定位與交互：抵抗 vs 響應(yīng)生態(tài)位3、PD-L1的空間分布對治療反應(yīng)的預(yù)測意義
研究者利用空間蛋白組平臺評估了PD-L1在不同細胞類型上的表達價值。結(jié)果顯示，巨噬細胞上的PD-L1表達水平與患者獲得長期臨床獲益的相關(guān)性更強，而腫瘤細胞上的PD-L1則未顯示穩(wěn)定的預(yù)測作用。說明免疫細胞表達的PD-L1可能參與抗原呈遞與免疫調(diào)節(jié)，其存在與免疫治療反應(yīng)的改善密切相關(guān)。
巨噬細胞PD-L1表達與PFS正相關(guān)4、空間轉(zhuǎn)錄組揭示細胞到基因的功能對應(yīng)
在GeoMx DSP平臺上，研究者對患者的腫瘤區(qū)與基質(zhì)區(qū)進行了分區(qū)測序，結(jié)合解卷積算法建立cell-to-gene映射模型。分析發(fā)現(xiàn)，抗藥性細胞群對應(yīng)的基因集合（如KRT7、KRT18、FZD6、CD24）顯著富集于上皮——間質(zhì)轉(zhuǎn)化和細胞遷移相關(guān)通路，提示其與腫瘤侵襲性增強有關(guān)；而應(yīng)答性細胞群對應(yīng)的基因集合（如SIGLEC1、CXCL9、CCL8、MRC1）富集于免疫活化與趨化信號通路，代表更強的免疫反應(yīng)能力。這兩類cell-to-gene模型在獨立隊列中均獲得驗證，證實了該模型的穩(wěn)健性與預(yù)測潛力。
cell-to-gene模型的構(gòu)建及跨隊列驗證04 總結(jié)
本研究利用 PCF-CODEX 空間蛋白組平臺 與 GeoMx DSP 空間轉(zhuǎn)錄組平臺，構(gòu)建了非小細胞肺癌（NSCLC）對免疫治療反應(yīng)的系統(tǒng)性空間模型，揭示了腫瘤免疫微環(huán)境在療效差異中的關(guān)鍵作用�？臻g多組學(xué)平臺協(xié)同作用，不僅在空間維度上構(gòu)建了cell-to-gene關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，揭示免疫反應(yīng)的分子驅(qū)動機制，還為精準預(yù)測患者反應(yīng)、優(yōu)化免疫治療決策提供了新的思路與技術(shù)路徑。
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