利用施萬(wàn)細(xì)胞PIK3CA突變構(gòu)建神經(jīng)病變模型，用于早期靶向治療研究
摘要
PIK3CA 相關(guān)疾病因胚胎期體細(xì)胞功能獲得性突變引發(fā)，常累及周?chē)窠?jīng)導(dǎo)致嚴(yán)重神經(jīng)癥狀，機(jī)制尚不明確。本研究構(gòu)建施萬(wàn)細(xì)胞特異性 PIK3CA 功能獲得性突變小鼠模型，成功復(fù)刻患者臨床特征，發(fā)現(xiàn)突變施萬(wàn)細(xì)胞通過(guò)非細(xì)胞自主效應(yīng)與鄰近細(xì)胞跨界通訊，驅(qū)動(dòng)脂肪組織過(guò)度生長(zhǎng)、毛囊增生及有氧糖酵解代謝重編程。早期給予 PIK3CA 抑制劑阿培利司可顯著改善癥狀、延長(zhǎng)生存期，而延遲治療因藥物難以穿透髓鞘療效受限。該研究揭示了疾病發(fā)病新機(jī)制，為 PIK3CA 相關(guān)神經(jīng)病變的精準(zhǔn)治療提供了關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
方法
本研究遵循動(dòng)物實(shí)驗(yàn)倫理規(guī)范，通過(guò)雜交 R26StopFLP110 * 小鼠與 MPZ-Cre 小鼠，構(gòu)建施萬(wàn)細(xì)胞特異性 PIK3CA 功能獲得性突變（PIK3CA^MPZ-Cre+）小鼠模型，以同窩陰性小鼠為對(duì)照。采用行為學(xué)測(cè)試（曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)、握力測(cè)試）評(píng)估神經(jīng)功能，通過(guò) HE 染色、半薄切片、透射電鏡觀察神經(jīng)及周?chē)M織形態(tài)。分子影像方面，運(yùn)用 nanoScan PET-CT 進(jìn)行 FDG 顯像檢測(cè)代謝變化，MRI 評(píng)估神經(jīng)鞘體積及皮膚厚度。采用 Western blot、免疫熒光驗(yàn)證信號(hào)通路激活，代謝組學(xué)分析血漿代謝物變化，同時(shí)開(kāi)展阿培利司不同時(shí)間點(diǎn)給藥的治療實(shí)驗(yàn)。
分子影像設(shè)備應(yīng)用情況
采用 nanoScan PET-CT 設(shè)備進(jìn)行 FDG-PET/CT 顯像，小鼠禁食過(guò)夜后麻醉，經(jīng)尾靜脈注射 FDG，45 分鐘后采集全身 PET-CT 數(shù)據(jù)，通過(guò) PMOD 軟件勾畫(huà)坐骨神經(jīng)等感興趣區(qū)，計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUV）量化葡萄糖攝取。使用 MRI 設(shè)備進(jìn)行全身 T2 加權(quán)脂肪抑制序列掃描及腦部聚焦掃描，借助 IntelliSpace Portal 軟件和 3D Slicer 手動(dòng)分割，計(jì)算周?chē)枨鼠w積及皮膚厚度。
分子影像設(shè)備實(shí)驗(yàn)結(jié)果
FDG-PET/CT 顯像顯示，PIK3CA^MPZ-Cre + 小鼠坐骨神經(jīng)、臂叢神經(jīng)的 FDG 攝取量顯著高于對(duì)照組，證實(shí)突變小鼠周?chē)窠?jīng)存在有氧糖酵解代謝偏移（Fig. 3F）。MRI 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，突變小鼠神經(jīng)鞘彌漫性肥厚，皮膚厚度顯著增加，與病理觀察到的神經(jīng)增大、周?chē)窘M織異常增生結(jié)果一致，為疾病表型提供了無(wú)創(chuàng)可視化證據(jù)。
原文Fig. 3F：FDG-PET/CT 顯像定量分析圖，清晰展示 PIK3CA 突變小鼠坐骨神經(jīng)和臂叢神經(jīng)的 FDG 攝取量顯著升高，直觀呈現(xiàn)神經(jīng)組織有氧糖酵解代謝特征
研究結(jié)果
原文Fig. 1H：坐骨神經(jīng)大體標(biāo)本及半薄切片圖，直觀顯示 PIK3CA 突變小鼠神經(jīng)顯著增大，橫截面積增加且有髓纖維密度降低
結(jié)論
本研究首次明確施萬(wàn)細(xì)胞 PIK3CA 功能獲得性突變是導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)病變的核心原因，其通過(guò)非細(xì)胞自主效應(yīng)調(diào)控鄰近組織生長(zhǎng)及代謝重編程，為疾病發(fā)病機(jī)制提供了全新視角。研究證實(shí)阿培利司對(duì)突變相關(guān)神經(jīng)病變具有治療潛力，但療效高度依賴(lài)治療時(shí)機(jī)，早期干預(yù)可有效改善預(yù)后，而髓鞘成熟后藥物穿透受限導(dǎo)致延遲治療效果不佳。該發(fā)現(xiàn)不僅為 PIK3CA 相關(guān)神經(jīng)病變的臨床治療提供了關(guān)鍵參考，也為開(kāi)發(fā)跨細(xì)胞通訊靶向藥物、優(yōu)化治療窗口提供了重要實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。
原文Fig. 4A：K不同時(shí)間點(diǎn)給予阿培利司治療后，突變小鼠的生存獲益差異
①原文出處DOI：10.1073/pnas.2424867122
②原文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2424867122
PIK3CA 相關(guān)疾病因胚胎期體細(xì)胞功能獲得性突變引發(fā)，常累及周?chē)窠?jīng)導(dǎo)致嚴(yán)重神經(jīng)癥狀，機(jī)制尚不明確。本研究構(gòu)建施萬(wàn)細(xì)胞特異性 PIK3CA 功能獲得性突變小鼠模型，成功復(fù)刻患者臨床特征，發(fā)現(xiàn)突變施萬(wàn)細(xì)胞通過(guò)非細(xì)胞自主效應(yīng)與鄰近細(xì)胞跨界通訊，驅(qū)動(dòng)脂肪組織過(guò)度生長(zhǎng)、毛囊增生及有氧糖酵解代謝重編程。早期給予 PIK3CA 抑制劑阿培利司可顯著改善癥狀、延長(zhǎng)生存期，而延遲治療因藥物難以穿透髓鞘療效受限。該研究揭示了疾病發(fā)病新機(jī)制，為 PIK3CA 相關(guān)神經(jīng)病變的精準(zhǔn)治療提供了關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
方法
本研究遵循動(dòng)物實(shí)驗(yàn)倫理規(guī)范，通過(guò)雜交 R26StopFLP110 * 小鼠與 MPZ-Cre 小鼠，構(gòu)建施萬(wàn)細(xì)胞特異性 PIK3CA 功能獲得性突變（PIK3CA^MPZ-Cre+）小鼠模型，以同窩陰性小鼠為對(duì)照。采用行為學(xué)測(cè)試（曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)、握力測(cè)試）評(píng)估神經(jīng)功能，通過(guò) HE 染色、半薄切片、透射電鏡觀察神經(jīng)及周?chē)M織形態(tài)。分子影像方面，運(yùn)用 nanoScan PET-CT 進(jìn)行 FDG 顯像檢測(cè)代謝變化，MRI 評(píng)估神經(jīng)鞘體積及皮膚厚度。采用 Western blot、免疫熒光驗(yàn)證信號(hào)通路激活，代謝組學(xué)分析血漿代謝物變化，同時(shí)開(kāi)展阿培利司不同時(shí)間點(diǎn)給藥的治療實(shí)驗(yàn)。
分子影像設(shè)備應(yīng)用情況
采用 nanoScan PET-CT 設(shè)備進(jìn)行 FDG-PET/CT 顯像，小鼠禁食過(guò)夜后麻醉，經(jīng)尾靜脈注射 FDG，45 分鐘后采集全身 PET-CT 數(shù)據(jù)，通過(guò) PMOD 軟件勾畫(huà)坐骨神經(jīng)等感興趣區(qū)，計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUV）量化葡萄糖攝取。使用 MRI 設(shè)備進(jìn)行全身 T2 加權(quán)脂肪抑制序列掃描及腦部聚焦掃描，借助 IntelliSpace Portal 軟件和 3D Slicer 手動(dòng)分割，計(jì)算周?chē)枨鼠w積及皮膚厚度。
分子影像設(shè)備實(shí)驗(yàn)結(jié)果
FDG-PET/CT 顯像顯示，PIK3CA^MPZ-Cre + 小鼠坐骨神經(jīng)、臂叢神經(jīng)的 FDG 攝取量顯著高于對(duì)照組，證實(shí)突變小鼠周?chē)窠?jīng)存在有氧糖酵解代謝偏移（Fig. 3F）。MRI 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，突變小鼠神經(jīng)鞘彌漫性肥厚，皮膚厚度顯著增加，與病理觀察到的神經(jīng)增大、周?chē)窘M織異常增生結(jié)果一致，為疾病表型提供了無(wú)創(chuàng)可視化證據(jù)。
原文Fig. 3F：FDG-PET/CT 顯像定量分析圖，清晰展示 PIK3CA 突變小鼠坐骨神經(jīng)和臂叢神經(jīng)的 FDG 攝取量顯著升高，直觀呈現(xiàn)神經(jīng)組織有氧糖酵解代謝特征研究結(jié)果
- 突變小鼠自 P21 起出現(xiàn)震顫、毛發(fā)異常、運(yùn)動(dòng)能力下降等神經(jīng)癥狀，隨年齡增長(zhǎng)進(jìn)展為體重減輕、慢性低血糖，中位生存期僅 16 周，坐骨神經(jīng)顯著增大且髓鞘結(jié)構(gòu)異常。
- 突變僅發(fā)生于施萬(wàn)細(xì)胞，卻驅(qū)動(dòng)鄰近脂肪細(xì)胞 AKT 通路激活、毛囊增生，證實(shí)存在非細(xì)胞自主跨界通訊效應(yīng)。
- 突變小鼠血漿代謝組呈現(xiàn)乳酸、丙酮酸升高的 Warburg 效應(yīng)特征，周?chē)窠?jīng) FDG 攝取顯著增加，提示代謝重編程。
- 阿培利司早期給藥（P10 起始）可顯著改善神經(jīng)癥狀、減少異常髓鞘纖維，延遲給藥（P60 起始）因藥物難以穿透髓鞘療效不佳。
原文Fig. 1H：坐骨神經(jīng)大體標(biāo)本及半薄切片圖，直觀顯示 PIK3CA 突變小鼠神經(jīng)顯著增大，橫截面積增加且有髓纖維密度降低結(jié)論
本研究首次明確施萬(wàn)細(xì)胞 PIK3CA 功能獲得性突變是導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)病變的核心原因，其通過(guò)非細(xì)胞自主效應(yīng)調(diào)控鄰近組織生長(zhǎng)及代謝重編程，為疾病發(fā)病機(jī)制提供了全新視角。研究證實(shí)阿培利司對(duì)突變相關(guān)神經(jīng)病變具有治療潛力，但療效高度依賴(lài)治療時(shí)機(jī)，早期干預(yù)可有效改善預(yù)后，而髓鞘成熟后藥物穿透受限導(dǎo)致延遲治療效果不佳。該發(fā)現(xiàn)不僅為 PIK3CA 相關(guān)神經(jīng)病變的臨床治療提供了關(guān)鍵參考，也為開(kāi)發(fā)跨細(xì)胞通訊靶向藥物、優(yōu)化治療窗口提供了重要實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。
原文Fig. 4A：K不同時(shí)間點(diǎn)給予阿培利司治療后，突變小鼠的生存獲益差異①原文出處DOI：10.1073/pnas.2424867122
②原文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2424867122
- 研究突破：一項(xiàng)3D人類(lèi)腸-腦-血管微生理平臺(tái)的重要應(yīng)用
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