動脈粥樣硬化是冠狀動脈疾病的主要誘因，血流紊亂與慢性內(nèi)皮炎癥會誘發(fā)并加重該病。開關(guān)相關(guān)蛋白70（SWAP70）是一種多功能信號接頭蛋白，其基因上的風(fēng)險(xiǎn)等位基因 rs10840293經(jīng)遺傳學(xué)研究證實(shí)與冠狀動脈疾病的易感性相關(guān)，但該蛋白在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中的確切作用尚未明確。2026年1月14日，南方科技大學(xué)公共衛(wèi)生及應(yīng)急管理學(xué)院顧東風(fēng)教授、白波副研究員團(tuán)隊(duì)在Circulation Research（IF16.2）雜志上發(fā)表題為 “SWAP70 Promotes Atherosclerosis Via Endothelial CAV1 Nuclear Translocation” 的研究論文，揭示了SWAP70是內(nèi)皮炎癥與動脈粥樣硬化的力學(xué)響應(yīng)調(diào)節(jié)因子，其作用機(jī)制為通過CAV1核轉(zhuǎn)位這一新的分子途徑發(fā)揮調(diào)控作用。靶向SWAP70-CAV1信號軸是緩解血管炎癥、延緩動脈粥樣硬化性心血管疾病進(jìn)展的潛在有效治療策略。

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實(shí)驗(yàn)動物：Swap70ᵉᶜᴷᴼ小鼠

病毒產(chǎn)品：AAV8-Pcsk9^D377Y

注射方式：單次尾靜脈注射

病毒用量：5×10^11病毒顆粒溶于100 µL無菌PBS

造模方法：高脂飲食飼養(yǎng)16周

研究結(jié)果

1、OSS通過YAP/TAZ介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活誘導(dǎo)SWAP70表達(dá)

研究發(fā)現(xiàn)SWAP70的表達(dá)受到遺傳因素（CAD風(fēng)險(xiǎn)等位基因rs10840293）和血流動力學(xué)因素的共同調(diào)控，并在動脈粥樣硬化斑塊的內(nèi)皮細(xì)胞中特異性富集，提示其在斑塊發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。體外實(shí)驗(yàn)中，人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）經(jīng)振蕩剪切應(yīng)力（OSS）處理后，與層流剪切應(yīng)力（LSS）組相比，SWAP70的mRNA表達(dá)和蛋白表達(dá)均顯著升高；免疫熒光染色進(jìn)一步證實(shí)，OSS刺激使HUVECs中SWAP70的熒光強(qiáng)度明顯增強(qiáng)，直接佐證其表達(dá)上調(diào)。YAP/TAZ轉(zhuǎn)錄共激活復(fù)合物是已知的力學(xué)敏感調(diào)控因子，可驅(qū)動促炎基因表達(dá)并破壞血管穩(wěn)態(tài)。通過RNA-seq數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，YAP敲低會顯著降低SWAP70的mRNA水平，而YAP過表達(dá)則會促進(jìn)SWAP70的轉(zhuǎn)錄；公共ChIP-seq數(shù)據(jù)進(jìn)一步顯示，YAP和TAZ均在SWAP70的啟動子區(qū)域高度富集，證實(shí)SWAP70 是YAP/TAZ復(fù)合物的直接轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)。ATAC-seq分析表明OSS通過增強(qiáng) SWAP70啟動子染色質(zhì)可及性促進(jìn)轉(zhuǎn)錄。

振蕩切應(yīng)力促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞SWAP70 mRNA和蛋白表達(dá)

2.SWAP70促進(jìn)CAV1核轉(zhuǎn)位并促進(jìn)OSS下功能復(fù)合物的形成

進(jìn)一步的探索表明，SWAP70調(diào)節(jié)EC遷移、氧化應(yīng)激、增殖和eNOS活性，并增強(qiáng)EC中的炎癥反應(yīng)。通過IP-MS篩選SWAP70的相互作用蛋白，鑒定出CAV1 為關(guān)鍵結(jié)合伴侶；后續(xù)Co-IP實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了二者的特異性結(jié)合。OSS刺激可顯著上調(diào)CAV1的蛋白水平，表明CAV1是力學(xué)應(yīng)力和炎癥敏感因子。亞細(xì)胞定位分析顯示，LSS下SWAP70主要定位于細(xì)胞質(zhì)，CAV1富集于細(xì)胞膜；而OSS刺激后，二者均向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移并顯著共定位。此外，SWAP70敲低后，CAV1的核定位顯著受抑；反之，CAV1敲低不影響SWAP70在細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核的分布，表明SWAP70的核轉(zhuǎn)位獨(dú)立于CAV1。對RNA-seq數(shù)據(jù)的基因本體富集分析顯示，SWAP70敲低顯著影響 “蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)” 相關(guān)基因的表達(dá)，進(jìn)一步支持SWAP70在調(diào)控細(xì)胞內(nèi)蛋白定位與轉(zhuǎn)運(yùn)中的作用。隨后的實(shí)驗(yàn)表明，抑制CAV1表達(dá)能有效減弱SWAP70過表達(dá)誘導(dǎo)的炎癥因子上調(diào)，而使用CAV1支架結(jié)構(gòu)域模擬肽阻斷二者結(jié)合后，促炎效應(yīng)顯著降低。鄰近連接分析進(jìn)一步證實(shí)，在TNF-α或振蕩剪切力刺激下，SWAP70-CAV1復(fù)合物在細(xì)胞核內(nèi)特異性富集。這些結(jié)果說明，SWAP70通過介導(dǎo)CAV1核轉(zhuǎn)位，形成功能性轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，從而放大內(nèi)皮炎癥信號，該過程是SWAP70促動脈粥樣硬化作用的核心機(jī)制。

SWAP70與CAV1相互作用并促進(jìn)其在OSS條件下的核轉(zhuǎn)位

3.EC特異性敲除Swap70減輕小鼠動脈粥樣硬化

研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了內(nèi)皮特異性Swap70敲除小鼠，經(jīng)AAV8-Pcsk9^D377Y注射+16周高脂飲食喂養(yǎng)后，其體重、血漿總膽固醇、甘油三酯、高低密度脂蛋白膽固醇及肝酶水平與野生型小鼠無顯著差異，排除代謝因素對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的干擾。油紅O染色顯示，Swap70ᵉᶜᴷᴼ小鼠的主動脈整體及主動脈根部粥樣硬化斑塊面積顯著減少，且該效應(yīng)在雄性和雌性小鼠中均存在；Masson三色染色顯示，敲除小鼠斑塊內(nèi)膠原沉積顯著增加；H&E染色表明其斑塊壞死核心面積明顯縮��；免疫熒光染色證實(shí)，斑塊中 α-SMA標(biāo)志物顯著上調(diào)，CD68⁺巨噬細(xì)胞浸潤減少。上述結(jié)果說明Swap70敲除可提升動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。通過構(gòu)建內(nèi)皮細(xì)胞特異性Swap70過表達(dá)小鼠，發(fā)現(xiàn)Swap70過表達(dá)則加劇動脈粥樣硬化病變并促進(jìn)斑塊不穩(wěn)定性，進(jìn)一步確立了SWAP70在內(nèi)皮功能失調(diào)和動脈粥樣硬化進(jìn)展中的關(guān)鍵致病作用。

Swap70基因敲除對小鼠動脈粥樣硬化的影響

研究結(jié)論

研究闡明了一條由SWAP70和CAV1介導(dǎo)的新型核信號通路。該通路在振蕩剪切力作用下協(xié)調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞活化并驅(qū)動動脈粥樣硬化進(jìn)展。這些發(fā)現(xiàn)為GWAS確定的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)提供了堅(jiān)實(shí)的機(jī)制驗(yàn)證，并突顯了一個(gè)有望用于治療慢性血管炎癥的干預(yù)靶點(diǎn)信號軸。