中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要靶點：孤兒受體GPR88的功能與相關(guān)疾病的介紹
GPR88是A類視紫紅質(zhì)家族孤兒G蛋白偶聯(lián)受體，主要分布于嚙齒類、靈長類及人類腦內(nèi)紋狀體，在認知、情緒、運動調(diào)控及基于線索的獎賞學(xué)習(xí)等腦功能中發(fā)揮重要作用，已成為治療相關(guān)疾病的重要靶點。
一、GPR88受體結(jié)構(gòu)與信號通路
GPR88在人類的染色體區(qū)域中位于1p21.3和3G1，包含384個氨基酸，具有七個跨膜結(jié)構(gòu)域、一個N-糖基化位點及五個潛在的蛋白激酶C磷酸化位點。該蛋白在人與嚙齒類之間高度保守（同源性達95%）。
下圖為人類GPR88蛋白的整個氨基酸序列：
一、GPR88受體結(jié)構(gòu)與信號通路
GPR88在人類的染色體區(qū)域中位于1p21.3和3G1，包含384個氨基酸，具有七個跨膜結(jié)構(gòu)域、一個N-糖基化位點及五個潛在的蛋白激酶C磷酸化位點。該蛋白在人與嚙齒類之間高度保守（同源性達95%）。
下圖為人類GPR88蛋白的整個氨基酸序列：
GPR88信號通路如下圖所示：
GPR88與Gi/o蛋白偶聯(lián)，抑制腺苷酸環(huán)化酶（AC），降低 cAMP 信號水平，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一種抑制性受體。
二、GPR88受體功能與相關(guān)疾病
GPR88 是一種表達高度局限于腦內(nèi)、尤其富集于紋狀體的孤兒受體，近年來因其在神經(jīng)生物學(xué)功能及腦疾病病理機制中的重要作用而備受關(guān)注�；蚯贸娃D(zhuǎn)錄譜等研究證實，GPR88可作為涉及紋狀體的多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在藥物靶點，包括精神分裂癥、亨廷頓病、帕金森病、焦慮癥、雙相情感障礙、抑郁癥及藥物成癮等。
二、GPR88受體功能與相關(guān)疾病
GPR88 是一種表達高度局限于腦內(nèi)、尤其富集于紋狀體的孤兒受體，近年來因其在神經(jīng)生物學(xué)功能及腦疾病病理機制中的重要作用而備受關(guān)注�；蚯贸娃D(zhuǎn)錄譜等研究證實，GPR88可作為涉及紋狀體的多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在藥物靶點，包括精神分裂癥、亨廷頓病、帕金森病、焦慮癥、雙相情感障礙、抑郁癥及藥物成癮等。
精神分裂癥：
GPR88是精神分裂癥的易感基因，其敲除小鼠表現(xiàn)出驚跳反射前脈沖抑制受損、對興奮劑敏感性增高等類精神分裂癥行為，抗精神病藥物治療可逆轉(zhuǎn)這些表型。GPR88 通過調(diào)控紋狀體谷氨酸能系統(tǒng)和多巴胺能系統(tǒng)，影響中棘神經(jīng)元功能，進而參與精神分裂癥相關(guān)行為的調(diào)節(jié)。
運動障礙：
GPR88 高表達于紋狀體直接和間接通路的中棘神經(jīng)元，通過調(diào)控這兩條通路參與基底節(jié)運動功能的調(diào)節(jié)。帕金森病和亨廷頓病中均觀察到GPR88表達水平的改變，且GPR88缺失可導(dǎo)致運動功能異常，提示其調(diào)節(jié)劑有望改善相關(guān)運動障礙。
焦慮癥：
GPR88不僅表達于紋狀體，也在杏仁核等參與焦慮調(diào)控的腦區(qū)高表達。GPR88 缺失可顯著降低焦慮水平，提示抑制 GPR88 可能成為焦慮相關(guān)疾病的潛在治療策略。
其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾�。�
GPR88 表達水平在雙相情感障礙、抑郁癥及藥物成癮模型中亦發(fā)生改變，且與雙相情感障礙存在遺傳關(guān)聯(lián)。GPR88 缺失可增加酒精攝入，而激動劑則可減少酒精的自我給藥。
三、GPR88受體相關(guān)藥物研發(fā)
由于GPR88具有重要的藥理學(xué)潛力且缺乏內(nèi)源性配體，目前研究重點集中于開發(fā)高效、選擇性的合成配體作為藥理探針，以闡明其生理功能及治療價值。目前已知的GPR88配體均為激動劑，主要有2種化學(xué)型：2-PCCA和2-AMPP。
2-PCCA：
2-PCCA是首個有效的小分子 GPR88 激動劑，通過Gi偶聯(lián)機制濃度依賴性地抑制cAMP積聚，不誘導(dǎo)鈣動員。構(gòu)效關(guān)系研究表明，其苯胺部分為結(jié)構(gòu)修飾提供了適宜位點，可引入多種取代基以改善藥效并降低親脂性（如下圖）。體內(nèi)實驗顯示，2-PCCA 劑量依賴性地降低大鼠運動活性，并抑制甲基苯丙胺誘導(dǎo)的活動過度，但無法阻斷其行為辨別效應(yīng)。該化合物為進一步優(yōu)化和探測 GPR88 體內(nèi)功能奠定了基礎(chǔ)。
2-AMPP：
2-AMPP代表另一類GPR88激動劑化學(xué)型，基于其結(jié)構(gòu)衍生出的4-羥基苯甘氨酸等系列衍生物被用于評估激動劑活性。構(gòu)效關(guān)系表明，胺基位點修飾可增強效力；酰胺帽位點的苯環(huán)對活性至關(guān)重要，但取代基耐受性有限。2-AMPP及其類似物為深入探索GPR88 激動劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化及受體特異性研究提供了重要工具。
格寧生物相關(guān)實驗
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上海格寧生物科技有限公司（ScreeNingBio）成立于2020年，位于上海市浦江高科技園，專業(yè)提供生物醫(yī)藥研發(fā)外包服務(wù)，服務(wù)內(nèi)容涵蓋小分子和大分子藥物研發(fā)早期階段的多個方面，包括功能細胞株、藥物篩選、高通量篩選、選擇性和安全性評價、體外模型開發(fā)與驗證、藥物作用機理等。格寧生物不斷自主開發(fā)新的藥物靶點細胞株（如GPCR, Ion Channel）及各種藥物篩選模型，全力打造篩選模型豐富、實驗操作嚴謹、結(jié)果可信的藥物篩選平臺，為國內(nèi)外醫(yī)藥企業(yè)提供優(yōu)質(zhì)高效的技術(shù)服務(wù)。
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參考文獻
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標(biāo)簽：
GPR88
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